《Applied Health Economics and Health Policy》：Financing High-Cost Gene Therapy Under Clinical Uncertainty: Assessing Budget Impact of Reimbursement Models for Hemgenix? in Hemophilia B in Sweden
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目的：先进治疗 medicinal products（ATMPs）是欧盟监管类别中涵盖基因、细胞和组织类药物的统称，其挑战了传统报销框架，尤其是当单次给药涉及高额前期成本且长期疗效存在不确定性时。本研究评估了在瑞典这一高收入、分权化、税收筹资的医疗体系中，三种
目的：先进治疗 medicinal products（ATMPs）是欧盟监管类别中涵盖基因、细胞和组织类药物的统称，其挑战了传统报销框架，尤其是当单次给药涉及高额前期成本且长期疗效存在不确定性时。本研究评估了在瑞典这一高收入、分权化、税收筹资的医疗体系中，三种报销模式下etranacogene dezaparvovec（Hemgenix?）治疗血友病B的治疗成本预算影响。
方法：研究人员采用决策支持框架，确定基于结果的年金模型（outcome-based annuity model）是与Hemgenix?相关的可行报销策略。研究构建了一个队列马尔可夫模型（Markov model），模拟了在5年、10年和15年时间范围内，针对假设的成年血友病B患者队列，Hemgenix?及对照因子IX（factor IX, FIX）预防治疗对支付方的人均治疗成本。研究比较了三种报销策略——全额前期支付、降低30%的前期支付和基于结果的年金报销——在三种情景下的成本与FIX预防治疗成本的差异：短期试验结果、完全应答和部分应答（年失败率10%）。单因素敏感性分析考察了治疗持久性、Hemgenix?及FIX预防治疗成本、死亡率及延长的时间范围的变化。
结果：在瑞典，所有情景和报销策略下，Hemgenix?在最初10年内均比标准预防治疗更为昂贵。然而，在15年时，降低30%的前期支付模型和基于结果的年金模型在特定情景下产生的治疗成本低于预防治疗。在持续完全治疗应答下，降低前期支付的报销模型显示出最低的治疗成本，而基于结果的年金模型在部分及递减治疗有效性下产生较低成本。
结论：在这项瑞典预算影响分析中，Hemgenix?的治疗成本强烈依赖于长期持久性和报销设计的假设。研究表明，基于结果的年金报销在长期不确定性下减少了支付方的治疗成本暴露，而前期报销仅在持续应答的情况下才能使Hemgenix?治疗成本最小化。然而，在部分应答下，这一成本优势在应用3%年贴现率后不再维持。
论文解读
一、研究背景与问题
先进治疗 medicinal products（ATMPs）是欧盟监管框架下的一类特殊生物医药产品，涵盖基因治疗、细胞治疗和组织工程产品。与传统药物不同，这类产品通常以单次给药实现长期甚至永久性疗效，但其高昂的前期成本和长期疗效的不确定性对现有报销体系构成了重大挑战。在传统报销模式下，支付方面临着两难困境：一方面需要在治疗初期承担巨额支出，另一方面却无法确定患者能否获得持久的临床获益。这种风险分配的不对称性——制造商在治疗初期即获得全额付款，而支付方则承担长期疗效不确定的风险——被广泛认为是阻碍高成本一次性疗法纳入常规医疗报销的结构性障碍。
血友病B是一种罕见的X连锁遗传性出血性疾病，由于凝血因子IX（factor IX, FIX）缺乏或功能异常导致。目前的标准治疗为终身静脉注射FIX预防治疗，虽然能有效减少出血事件和并发症，但给患者带来沉重的治疗负担和长期高昂的医疗费用。Hemgenix?（etranacogene dezaparvovec）是首个获欧盟EMA和美国FDA批准用于血友病B的基因治疗药物，其在美国的标价高达350万美元，远超临床与经济评价研究所（ICER）建议的健康效益价格基准。HOPE B试验的24个月数据显示，96.3%的患者在接受单次治疗后能够停止常规预防治疗，这为患者提供了摆脱终身治疗的可能性。然而，长期疗效的持久性仍不明确，如果治疗效果随时间衰减，患者可能需要重新接受预防治疗，支付方将同时承担基因治疗的沉没成本和重新开始的预防治疗费用。
瑞典的医疗体系为这一问题提供了典型的研究场景。瑞典实行分权化、税收筹资的医疗体系，21个地区在年度预算内负责医疗服务的筹资、组织和提供。国家层面的新疗法委员会（NT-r?det）负责推荐新药引入，而药品福利委员会（TLV）负责卫生经济学评估。在这种预算约束下，单次巨额支出可能对地区年度预算造成压力，甚至挤占其他基本医疗服务。因此，探索能够减轻短期预算压力并分担长期结果风险的报销策略，对于瑞典及类似医疗体系的国家具有重要的政策意义。
二、研究设计与主要方法
本研究采用决策支持框架与队列马尔可夫模型（Markov model）相结合的方法。首先，研究人员使用Callenbach等人开发的决策支持框架，该框架专门针对高成本、一次性、潜在治愈性疗法，用于筛选适合Hemgenix?的报销策略。其次，构建了一个包含三个互斥状态的队列马尔可夫模型：对Hemgenix?应答的患者、接受预防治疗的患者和死亡状态。模型以年为单位循环，模拟了假设的100名45岁成年男性中重度血友病B患者队列，时间范围为5年、10年和15年。模型参数来源于HOPE B临床试验数据、TLV的卫生经济学评估报告、瑞典统计局死亡率数据等。治疗成功定义为FIX活性≥2%，低于此水平的患者假设转为预防治疗。由于AAV载体介导的基因治疗会产生持久的中和抗体，重复给药不可行，因此模型假设失去应答的患者只能转为终身预防治疗。
研究比较了三种报销策略：全额前期支付（按TLV报告的价格）、降低30%前期支付（模拟常见的保密折扣）和基于结果的年金报销（首付20%，随后按年度分期付款，仅在治疗应答持续时支付后续款项）。三种临床情景分别为：基于HOPE B试验的短期结果（年失败率0.019）、完全应答情景（年失败率0）和部分应答情景（年失败率10%）。主要分析采用未贴现成本，另以3%年贴现率作为补充分析。
三、研究结果
HOPE B试验情景：在5年和10年时间范围内，无论采用何种报销模式，Hemgenix?的人均治疗成本均高于预防治疗。其中降低30%前期支付模型在10年时最接近预防治疗成本，但仍高出75万瑞典克朗。到15年时，降低前期支付和基于结果的年金模型均产生低于长期预防治疗的治疗成本，其中降低前期支付模型与预防治疗的差异最大，人均节省758万瑞典克朗。
完全应答情景：假设100%治疗有效性下，全额前期支付和降低30%前期支付模型的总成本在15年内保持不变（分别为2925万和2048万瑞典克朗）。基于结果的年金模型在10年时比预防治疗高出714万瑞典克朗，但到15年时预防治疗成本甚至超过全额前期支付模型332万瑞典克朗。在Hemgenix?各选项中，降低30%前期支付模型在10年时间范围内成本最低。
部分应答情景：假设年失败率10%时，所有报销模式的总成本随时间增加。5年时，全额前期支付模型的Hemgenix?治疗成本超过3000万瑞典克朗，降低前期支付和年金模型约为2000万瑞典克朗，而预防治疗约为1100万瑞典克朗。到15年时，基于结果的年金模型成本最低，比预防治疗略低26万瑞典克朗。
3%贴现补充分析：在HOPE B试验和完全应答情景下，贴现后降低前期支付和年金模型的15年总成本仍低于FIX预防治疗。但在部分应答情景下，年金模型相对于预防治疗的微小未贴现优势在贴现后被逆转（年金模型2613万 vs 预防治疗2596万瑞典克朗），表明该结论对贴现率敏感。
敏感性分析：治疗持久性分析显示，在10年时间范围内，当年失败率超过8%时年金模型成本最低；在15年时间范围内，当年失败率超过约5%时年金模型成本最低。延迟失败分析（前6年无失败，第7年起年失败率0.019）显示降低前期支付模型成本最低，比年金模型低442万瑞典克朗。回扣敏感性分析表明，在10年时间范围内回扣水平≤8%时年金模型成本更低；在15年时间范围内回扣超过约14%时降低前期支付模型优于年金模型和预防治疗。延长至20年和25年时间范围后，在HOPE B试验和完全应答情景下所有Hemgenix?策略均低于预防治疗成本，部分应答情景下年金模型成本最低。疾病特异性死亡率调整未显著改变结论。FIX预防治疗成本±30%变化分析显示，预防治疗成本降低30%时Hemgenix?所有策略均更昂贵；预防治疗成本增加10%以上时所有Hemgenix?策略均产生更低治疗成本。
四、讨论与结论
研究表明，Hemgenix?的治疗成本强烈依赖于治疗持久性和报销设计的假设，没有一种报销策略在所有情景下均产生一致的最低成本。降低前期支付模型仅在完全和持续应答假设下对支付方有利，而基于结果的年金模型通过终止疗效丧失后的付款，在疗效不确定时更好地保护了支付方。这一发现与既往研究一致：当高额前期成本与长期疗效不确定性并存时，复杂的结果导向或延迟报销模型更为适用；而当不确定性较低时，简单的财务安排可能已足够。
研究的局限性包括：仅评估了瑞典特定治疗背景下的单一产品，成本数据基于TLV公开评估中的2022年价格，实际净价格因保密协议无法获取；模型采用简化的二元结果转换而非FIX活性逐渐下降的生物模型；排除了出血事件、关节病变、手术、监测等非治疗相关成本。尽管如此，本研究为支付方和政策制定者评估高成本基因治疗的报销策略提供了决策支持框架，强调了报销设计在促进ATMPs可持续和早期采用中的关键作用。结论指出，在瑞典的预算影响分析中，基于结果的年金报销在长期不确定性下减少了支付方的治疗成本暴露，而前期报销仅在持续应答的情况下才能使Hemgenix?治疗成本最小化；但在部分应答下，这一成本优势在应用3%年贴现率后不再维持。
