罕见皮肤肿瘤诊断后继发原发性恶性肿瘤的风险

《Archives of Dermatological Research》：Risk of subsequent primary malignancies after diagnosis of rare cutaneous tumors

　　

摘要：继发性原发性恶性肿瘤（subsequent primary malignancies, SPMs）是指在首次原发性癌症诊断后出现的新生物。对这些可能显著影响癌症幸存者死亡率的SPMs进行研究，有助于制定监测指南。此外，了解SPMs的模式可为了解导致首次恶性肿瘤的分子、环境和生活方式因素提供线索。近几十年来，研究者们日益重视对既往诊断为罕见皮肤肿瘤患者中SPMs负担的研究与理解。虽然这些罕见皮肤恶性肿瘤的疾病特异性影响通常不显著，但SPMs可能显著影响死亡率，从而影响总生存期。在此，研究人员对基于人群和机构的研究进行了全面的文献综述，探讨了在罕见皮肤恶性肿瘤诊断后SPMs的相对发病率。

论文主体部分总结

引言

继发性原发性恶性肿瘤（SPMs）是指在首次原发性癌症诊断后出现的后续肿瘤，可能与原发肿瘤部位连续或不连续。SPMs的发生可能源于共享的遗传或分子驱动因素、首次原发性癌症治疗所致的医源性效应，或共同的环境暴露和生活方式因素。随着现代免疫疗法延长患者生存期，SPMs成为可能改变癌症幸存者轨迹的因素。研究SPMs有助于指导监测策略以更早发现它们，降低发病率和死亡率。许多皮肤恶性肿瘤已被证实与SPMs风险增加相关，但目前缺乏针对罕见皮肤肿瘤诊断后SPMs风险的综述文章。

方法

研究人员检索了PubMed/MEDLINE数据库从建库至2025年1月的文献，使用了涵盖多种罕见皮肤肿瘤名称（如蕈样肉芽肿、梅克尔细胞癌、乳房外佩吉特病等）的检索词。纳入标准为至少包含50名患者并将罕见皮肤恶性肿瘤诊断后SPMs发生率与对照人群进行比较的研究。排除仅报告粗SPM百分比而无参照人群比较的研究，以及仅报告后续角化细胞恶性肿瘤风险的研究。黑色素瘤相关的SPMs不在讨论范围内。

讨论

蕈样肉芽肿（MF）：MF是最常见的皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）类型。多项研究评估了CTCL与SPMs风险的关系。Goyal等人研究了6742例MF患者，发现结肠、女性乳腺、肺、前列腺、肾脏、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的标准化发病率比（SIRs）均升高。国际研究结果不一，以色列研究发现肺癌、急性白血病和霍奇金淋巴瘤风险增加；荷兰研究发现霍奇金病和黑色素瘤终身风险增加；而丹麦研究仅观察到NHL风险增加。MF与SPMs（尤其是黑色素瘤）关联的假说包括补骨脂素加长波紫外线（PUVA）光疗、CDKN2A基因缺失以及共享HLA-DR5和DQB1 * 03限制等。目前尚无针对MF患者的专业监测指南。

原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）：一项基于SEER数据库的研究显示，569例pcALCL患者发生后续霍奇金淋巴瘤、NHL、黑色素瘤、肾脏和呼吸道肿瘤的风险增加。CDKN2A缺失可能与其与黑色素瘤的关联有关。

皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（SPTCL）：在154例患者中未观察到总体SPMs风险增加，仅发现少数个案，因此不建议进行超出常规护理的额外SPM筛查。

皮肤B细胞淋巴瘤（CBCL）：Banner等人研究了5435例CBCL患者，发现女性甲状腺、肾脏和肺部恶性肿瘤风险增加，男性黑色素瘤、膀胱癌和前列腺癌风险增加。另一项研究发现后续梅克尔细胞癌（MCC）风险显著升高（SIR 23.60），这可能支持MCC的B细胞谱系起源假说。

乳房外佩吉特病（EMPD）：多项SEER数据分析显示，EMPD患者发生多种后续恶性肿瘤的风险增加，包括结直肠、肛门、膀胱、乳腺、生殖道、血液系统恶性肿瘤和黑色素瘤。值得注意的是，原位EMPD患者也存在膀胱、肾脏肿瘤和黑色素瘤风险升高。近期已发布了针对EMPD患者的内脏恶性肿瘤筛查指南，根据解剖亚型和风险分层推荐不同的筛查方案。

梅克尔细胞癌（MCC）：多项研究表明MCC患者发生多种SPMs风险增加，包括唾液腺、胆道、NHL、口咽部、肾脏、肝脏、胰腺、甲状腺、血液系统恶性肿瘤和黑色素瘤。国际研究结果存在差异，芬兰和以色列的研究未发现实体器官恶性肿瘤风险增加，可能因统计效力不足。MCC患者中约8%存在免疫抑制，这可能是SPMs发展的原因之一。默克尔细胞多瘤病毒（MCPyV）在实体器官中的致癌潜力尚不明确。

附件恶性肿瘤：原发性皮肤黏液癌（PCMC）无显著SPM风险。指状乳头状腺癌（DPAc）患者中女性乳腺癌和男性肺癌风险升高，BRAF V600E多态性可能与此相关。汗腺癌患者直肠恶性肿瘤和间皮瘤风险升高。皮肤腺样囊性癌（CACC）患者唾液腺肿瘤、黑色素瘤和慢性粒细胞白血病风险升高。皮脂腺癌（SC）患者口咽部、胰腺、肺、唾液腺、眼和眼眶SPMs风险升高，部分关联可能与Muir-Torre综合征（MTS）相关。

皮肤肉瘤：隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）患者女性乳腺癌、黑色素瘤、外阴、肾、脑、甲状腺、骨髓瘤和卡波西肉瘤风险升高。超过90%的DFSP携带t(17;22)易位导致COL1A1-PDGFB融合基因，PDGFB过表达可能解释与其他恶性肿瘤的关联。多形性真皮肉瘤（PDS）患者舌、食管、外阴和黑色素瘤风险升高，紫外线辐射可能在发病机制中起作用。皮肤平滑肌肉瘤（LMS）患者黑色素瘤、急性髓系白血病（AML）、肾脏和甲状腺恶性肿瘤风险升高，放疗进一步增加了肾脏、结肠、甲状腺和AML风险。

其他罕见皮肤恶性肿瘤：恶性皮肤颗粒细胞瘤（mcGCT）患者胰腺和肾脏肿瘤风险升高。母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）患者甲状腺肿瘤风险升高，支持其被重新分类为浆细胞样肿瘤。卡波西肉瘤（KS）方面，非艾滋病相关KS未见SPMs风险增加；艾滋病相关KS患者NHL风险显著升高，高效抗逆转录病毒疗法（HAART）时代后超额绝对风险（EAR）大幅下降，但肛门癌和口咽癌风险持续升高。

结论

本文提供了关于罕见皮肤肿瘤后SPMs的广泛假设生成性调查。EMPD、MCC、MF和KS后的SPM风险研究最为深入。近期已发布EMPD患者内脏恶性肿瘤筛查指南，而MCC和MF患者也需要类似的学会级筛查建议。现有证据受限于样本量小、回顾性设计、混杂变量和不一致的风险报告。研究人员不提议仅依据现有数据立即改变临床实践，而是强调需要进行更大规模的前瞻性研究，量化绝对风险并评估主动监测是否能改善患者结局。