《Beni-Suef University Journal of Basic and Applied Sciences》：Bibliometric insights into nanoformulated tocotrienol: trends, applications, and research frontiers
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引言：纳米制剂化生育三烯酚（tocotrienols）研究数量不断增加，并已针对临床应用进行了广泛研究。然而，该领域尚缺乏全面的文献计量学（bibliometrics）分析。因此，本研究旨在评估过去10年纳米tocotrienol研究的文献计量学图景。方法：采
引言：纳米制剂化生育三烯酚（tocotrienols）研究数量不断增加，并已针对临床应用进行了广泛研究。然而，该领域尚缺乏全面的文献计量学（bibliometrics）分析。因此，本研究旨在评估过去10年纳米tocotrienol研究的文献计量学图景。方法：采用Web of Science（WoS）和Scopus数据库检索1999年至2025年2月的文献。分析所用研究工具包括用于趋势分析的ScientoPy、用于研究网络可视化的VOSviewer以及用于主题演化映射的Biblioshiny。分析聚焦于出版物产出、引用影响力和关键词共现（keyword co-occurrence）模式等关键文献计量学指标。结果：结果显示出版物呈持续上升趋势，主要贡献来自中国（72）、美国（60）和印度（37）。主要期刊为International Journal of Pharmaceutics（18）和Biomaterials（12）。引用分析识别出关于生物利用度（bioavailability）、药物递送（drug delivery）和癌症治疗（cancer therapy）的高影响力研究。关键词分析归类出五个主要主题聚类，包括纳米医学（nanomedicine）、癌症治疗、抗氧化系统（antioxidant systems）和脂质基药物递送（lipid-based drug delivery）。结论：总体而言，研究结果凸显了纳米制剂化tocotrienols研究的跨学科增长，并强调需要加强合作以及持续推进制剂策略（formulation strategies）的发展。
1 Background
维生素E是具有强抗氧化特性的重要微量营养素，分为生育酚（tocopherols）和生育三烯酚（tocotrienols）两大类，每类又包含α、β、γ、δ亚型；生育酚侧链为长饱和链，而生育三烯酚侧链含不饱和双键。tocotrienols在抗高血压、抗癌、抗炎、降脂和神经保护等方面具有治疗潜力，但其亲脂性限制水溶性，导致全身给药后吸收差和疗效低。已有前药、聚合物增溶复合物、固体分散体、渗透促进剂和微尺度制剂等策略；近年来纳米药物（nanomedicines）因可提高难溶性药物生物利用度而受到关注。尽管纳米制剂化tocotrienols研究增多，但尚无全面文献计量学分析；文献计量学有助于识别研究趋势、高影响力研究、新兴主题和合作网络，并支持资源分配与国际合作。本研究旨在评估过去10年纳米tocotrienol研究的文献计量学图景。
2 Materials and methods
本研究的文献计量学方法围绕五个目标展开：分析出版物时间趋势；识别主要贡献国家并评估研究影响力；确定主要期刊及其影响；识别高被引和高影响力论文；通过关键词共现和主题映射揭示核心主题和新兴主题。
2.1 Data sources and search strategy
数据来自Web of Science（WoS）和Scopus，检索时间为1999年至2025年2月15日，以覆盖该领域从早期研究到近期发展的全过程。仅纳入数据提取时处于最终出版阶段且具有完整书目信息的记录。检索式由领域专家验证的关键词构建，限定于标题，并采用分组布尔运算符：“nano” OR “nanoformulation*” OR “nanoparticle*” OR “nanoemulsion*” AND “tocotrienol*” OR “vitamin E” OR “tocopherol*”。筛选采用修改版系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）框架。
2.2 Study flowchart
初始检索获得WoS 326条和Scopus 349条记录。ScientoPy去除305条重复记录，人工核验又发现10条因编码或符号差异导致的重复记录；排除315条重复后余360条唯一记录，随后按预设纳入和排除标准评估，形成最终文献计量分析数据集。
2.3 Inclusion and exclusion criteria
纳入范围限定为英文综述和原创研究论文；在文献计量框架内，综述与原创研究同等处理，其引用计数纳入总体指标。排除会议摘要、书籍章节、社论、评论、灰色文献和非英文出版物，以避免缺乏标准化书目元数据或严格同行评议的来源。通过数据库过滤器在提取阶段应用标准，使记录自动符合纳入要求。
2.4 Bibliometric indicators and analysis objectives
分析框架围绕特定文献计量指标构建：目标1通过出版物数量时间序列分析识别研究趋势和活动变化；目标2分析国家出版物产出和引用表现；目标3分析期刊生产力、影响分数和排名；目标4通过引用分析识别高被引论文，并进行引用标准化，计算每篇年引用数（CPY）和相对引用率样指数（RCR-like index），以降低出版年龄偏倚；目标5通过作者关键词共现分析探讨主题转变和研究边界。研究还考虑h指数（h-index）进展、全球引用分数和国家合作指数（country collaboration index），但因元数据限制，部分指标无法精确计算并列为局限。
2.5 Analytical tools and visualization techniques
采用Biblioshiny、VOSviewer（v1.6.19）和ScientoPy三种工具。ScientoPy用于出版物趋势、作者模式和引用指标分析，ChiPlot用于趋势可视化；VOSviewer用于关键词共现网络构建，并以最低关键词出现阈值为纳入标准，通过3、5、8的阈值敏感性分析检验网络稳定性，采用关联强度归一化进行聚类；Biblioshiny用于绩效指标、主题随时间发展、机构合作、来源动态和概念结构映射。三种工具结果进行交叉验证：ScientoPy追踪时间趋势和主题扩展，VOSviewer映射关键词共现聚类，Biblioshiny按密度和中心性分类研究主题；多工具一致验证的主题被认为更可靠。
3 Results
结果部分呈现纳米制剂化tocotrienols研究的出版物趋势、国家贡献、期刊分布、高被引论文、关键词聚类、主题图和高级文献计量指标，并通过多工具交叉验证评估主题稳定性。
3.1 Publication trends in research of nanotocotrienols
1999—2025年研究呈三阶段发展。1999—2009年为初始阶段，出版物少且不稳定，但2003年和2006年引用显著增加，提示存在有影响力的开创性研究。2010—2018年为扩张阶段，年发文量快速上升，2017年达峰值38篇，2013年引用达1,885次，反映纳米技术与药物递送系统结合增强。2019—2025年为巩固阶段，发文量相对稳定，引用下降，可能反映基础高影响力研究向专门化应用研究转变、引用时滞以及知识分散于更多论文。总体而言，该领域从新兴集中领域演变为更成熟多样的领域，研究影响力分布更广。
3.2 Countries’ contribution patterns
中国以72篇居首，平均每年文献数（ADY）为6，显示历史产出和近期生产力均强；美国60篇、ADY为2；印度37篇、ADY为4.5，显示快速增长；埃及25篇、ADY为3.5，近期活跃；伊朗32篇、ADY为2.5；马来西亚15篇、ADY为2；沙特阿拉伯21篇、ADY为1；新加坡19篇、ADY为0；意大利13篇、ADY为0.5；巴西17篇、ADY为0.5，贡献不稳定。ADY显示印度和埃及等新兴贡献者近期扩张更明显。
3.3 Leading journals
International Journal of Pharmaceutics发文18篇，CiteScore为10.7，由Elsevier出版；Biomaterials发文12篇，CiteScore为26.0、SJR为3.016，显示在生物材料和纳米医学领域影响力高；International Journal of Nanomedicine发文9篇，CiteScore为14.4；Colloids and Surfaces B: Biointerfaces和Journal of Drug Delivery Science and Technology各8篇；Journal of Colloid and Interface Science 7篇；Colloids and Surfaces A 5篇；Journal of Controlled Release 5篇，CiteScore为18.5；Food Research International 4篇，CiteScore为12.5。Elsevier为主要出版方。高被引研究集中在生物利用度提升、药物递送和疗效增强，包括PLGA纳米粒结合维生素E TPGS递送紫杉醇、维生素E纳米乳、PLGA/PLA-TPGS/MMT口服多西他赛、天然生物聚合物稳定纳米乳、胆酸和叶酸功能化PLGA-TPGS纳米粒、PLA-TPGS共聚物、共载多西他赛和维生素E TPGS的PLGA纳米粒、固脂纳米粒（SLN）皮肤递送以及天然表面活性剂稳定纳米乳。年龄标准化显示Mu和Feng研究总引用716次、年均32.55次、RCR-like指数1.41；Saberi等研究总引用374次、年均31.17次、RCR-like指数1.35；Ozturk等研究年均28.80次、RCR-like指数1.25；Zeng等和Zhu等的RCR-like指数分别为0.97和0.87，提示近期研究具有持续影响力。
3.4 Key research themes, topics, and emerging trends in nanoformulated tocotrienols research based on a co-occurrence analysis of author-supplied keywords
基于作者提供关键词的共现分析采用VOSviewer和Biblioshiny两种互补方法，以揭示领域知识结构及主题发展阶段。
3.4.1 Visualization of keyword clusters using VOSviewer
关键词共现网络基于1,032个作者关键词构建。敏感性分析显示阈值3导致碎片化和网络密度增加，阈值8则节点过少并可能掩盖主题差异，故采用阈值5，得到38个纳入词。形成五个主要聚类：红色聚类聚焦纳米医学和癌症治疗，含9个关键词，总连接强度284，涉及药物递送、化疗、紫杉醇、多柔比星、PLGA、生物相容性、可生物降解聚合物、纳米医学和癌症纳米技术；绿色聚类关联癌症和纳米包封策略，含7个关键词，总连接强度185，涉及乳腺癌、癌症、细胞毒性、纳米包封、纳米技术、维生素E TPGS和α-生育酚；蓝色聚类强调具有抗氧化和治疗特性的纳米粒系统，含7个关键词，总连接强度157，涉及纳米粒、维生素E、生育酚、硒纳米粒、银纳米粒、硒和氧化应激；黄色聚类聚焦制剂科学和抗氧化递送系统，含6个关键词，总连接强度174，涉及α-生育酚、抗氧化、生物利用度、壳聚糖、乳剂和包封；紫色聚类特异于脂质基载体和维生素E衍生物，含4个关键词，总连接强度144，涉及固脂纳米粒、稳定性、tocotrienol和生育酚。
3.4.2 Thematic analysis using biblioshiny
Biblioshiny主题图按Callon中心性和密度将主题分为驱动、基础、 niche和新兴或衰退四类。驱动主题包括“Vitamin E”和“nanoemulsions”，具有高中心性和高密度，显示其核心地位和较成熟研究状态，并与“antioxidant”和“stability”等相关。基础主题包括“nanoparticles”“tocopherol”“α-tocopherol”“chitosan”和“drug delivery”，中心性高但密度中低，说明广泛研究但仍处发展中的基础领域。Niche主题包括“tocotrienol-rich fraction”“oleanolic acid”和“PLGA nanoparticle”，密度高但中心性低，显示较成熟但与其他网络连接有限的专门子领域，可能成为跨学科整合机会。新兴或衰退主题包括“wound healing”“toxicity”“ultrasonication”和“alpha tocopherol”，可能代表新探索方向或关注下降主题；鉴于tocotrienol在伤口愈合中的治疗相关性，该领域可能需采用更新制剂策略重新研究。总体显示纳米乳递送维生素E化合物仍是成熟方向，纳米粒和聚合物载体持续推动药物递送，尤其癌症治疗；niche和新兴主题提示应用可能从肿瘤学扩展至其他领域，并体现纳米技术、药理学和营养品科学的整合。
3.5 Advanced bibliometric indicators
高级指标显示中国发文72篇、美国60篇、印度37篇、伊朗32篇、埃及25篇，研究生产力集中于少数活跃国家。引用影响方面，Mu和Feng研究716次、Saberi等374次、Feng等310次，显示维生素E衍生物纳米载体、纳米乳制备和聚合物纳米粒递送平台的强影响力。由于汇总数据缺乏逐年引用和作者隶属国别细节，h指数进展和国家合作指数未能准确报告，研究聚焦于可获得的引用表现、生产力和标准化指标。
3.6 Cross-validation of bibliometric outputs
交叉验证显示ScientoPy、VOSviewer和Biblioshiny输出一致。ScientoPy显示纳米制剂化维生素E和tocotrienol递送系统研究活动增加，尤其纳米乳、纳米粒和药物递送；VOSviewer主要聚类涉及纳米医学、癌症治疗、抗氧化系统、纳米包封和脂质基递送平台；Biblioshiny将“Vitamin E”和“nanoemulsions”识别为驱动主题，将“nanoparticles”“tocopherol”“chitosan”和“drug delivery”识别为基础主题。三者共同识别的主题增强可靠性，表明观察到的聚类和主题图并非软件特异性结果。
4 Discussions
过去二十年出版物和引用增长反映纳米tocotrienol制剂研究兴趣上升；活动在2010年代初显著增加，2017年达峰值后趋稳，与纳米医学文献计量趋势一致。纳米tocotrienol仍是相对集中的研究 niche，引用集中于少数高影响力研究；近期引用下降可能反映基础研究饱和、研究方向转移、领域碎片化或引用时滞。地理贡献以中国、美国和印度为主，中国受政府资助和研究基础设施推动，美国有国家癌症研究所（NCI）等机构资助，印度纳米技术发文增长显著；伊朗、埃及和沙特阿拉伯也显示全球兴趣。马来西亚虽为棕榈油主产国，但纳米制剂化tocotrienol发文较少，可能与基础设施、多学科专门知识、研究资金、产业—学术合作以及监管和安全要求有关，而非缺乏科学兴趣。期刊分析显示International Journal of Pharmaceutics主导，说明领域锚定于药物制剂和递送；Biomaterials CiteScore和SJR最高，显示概念和材料设计影响力；International Journal of Nanomedicine和Journal of Controlled Release体现转化导向；Colloids and Surfaces B: Biointerfaces和Journal of Colloid and Interface Science强调物理化学表征。年龄标准化引用分析表明近期研究如Saberi等和Ozturk等具有较强年均影响力， Citation impact应超越早期基础研究。关键词聚类与实验验证的纳米递送策略一致，反复出现“vitamin E”“nanoemulsion”和“nanoparticles”确认改善水溶性、稳定性和吸收的重点；“cancer nanotechnology”“paclitaxel”和“oxidative stress”强化tocotrienol抗癌应用；TPGS、PLGA、壳聚糖和可生物降解聚合物提示载体材料创新及生物相容性和缓释设计。时间演化显示2010—2015年聚焦基础纳米载体和理化稳定性，2020—2025年转向纳米医学、癌症纳米技术、细胞毒性、生物利用度、维生素E TPGS和硒纳米粒等靶向和转化方向。主题图显示驱动主题成熟但可能饱和，基础主题仍相关但未充分发展，niche主题可能为创新枢纽，新兴或衰退主题需重新评估。高级文献计量指标受元数据限制，h指数和国家合作指数需完整文章级数据。多工具交叉验证支持纳米乳、纳米粒、维生素E、药物递送、生物利用度、抗氧化活性和癌症纳米医学等主题的稳定性。
4.1 Limitations of the current study
本研究未充分分析引用轨迹和语义内容，包括引用膨胀、自引和时滞效应；近期出版物引用积累时间短，可能高估早期高被引基础研究。tocotrienol作为单一汇总术语分析，未系统区分α、β、γ、δ异构体，因WoS和Scopus索引文献常缺乏亚型特异性关键词。作者关键词变异和术语不一致可能影响共现分析和主题聚类。仅检索英文WoS和Scopus可能低估非英语国家贡献并引入数据库偏倚。RCR-like值采用内部归一化方法，应视为估计的相对引用指标而非官方领域标准化RCR。h指数进展和国家合作指数因缺乏完整年度引用和作者隶属数据未能精确计算。三工具交叉验证为重复主题的实际确认，而非正式统计验证。
4.2 Implications of the study and future research directions
出版物增长和主题聚类显示纳米tocotrienol在药物递送和疾病管理中受到关注，但临床应用中长期安全性研究仍不足。未来应优化制剂策略、提高生物利用度，并开展临床试验确认人体疗效和安全性；同时解决纳米制剂的可扩展性和可重复性，支持转化为符合良好生产规范（GMP）的系统。癌症纳米技术、氧化应激和可生物降解聚合物等关键词提示其在肿瘤学和慢性病中的治疗潜力，靶向递送或联合治疗可能拓展新策略。马来西亚等棕榈油生产国贡献较低，提示需加大研发投入，通过科研机构与棕榈油产业战略合作，推动棕榈油来源tocotrienol的临床前和临床研究，提升国家经济和医疗健康水平。
5 Conclusion
跨主要数据库检索显示，尚无文献计量学研究专门考察纳米制剂化tocotrienol研究趋势；既往已有tocotrienol制剂的系统综述。总体而言，该文献计量学分析揭示研究发展、地理分布、发表来源和主要主题，并指出临床转化和工业食品应用等关键差距。未来研究应加强从临床前研究向临床试验的转化，改进靶向治疗递送系统，并促进领先国家与新兴研究中心的合作。
