《Beni-Suef University Journal of Basic and Applied Sciences》：Advances in the regulation of osteoblast metabolic senescence and osteoporosis prevention by traditional Chinese medicine via the Wnt/β-catenin signaling network
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背景：骨质疏松症（osteoporosis, OP）仍是一个治疗挑战，部分原因在于传统“骨吸收-骨形成失衡”范式的局限性。尽管已知Wnt信号通路调控骨代谢，但尚缺乏一个系统框架来解释中医药如何通过将Wnt定位为中枢“代谢-转录枢纽”来纠正成骨细胞功能障碍。主体
背景：骨质疏松症（osteoporosis, OP）仍是一个治疗挑战，部分原因在于传统“骨吸收-骨形成失衡”范式的局限性。尽管已知Wnt信号通路调控骨代谢，但尚缺乏一个系统框架来解释中医药如何通过将Wnt定位为中枢“代谢-转录枢纽”来纠正成骨细胞功能障碍。主体：本综述提出，成骨细胞代谢性衰老是OP的关键病理驱动因素，呈现为“能量重编程→浊瘀蓄积→络脉固着”的多阶段级联。研究人员假设该级联与“肾虚精耗、浊瘀阻络”的中医病机相平行。Wnt/β-catenin通路可能作为“肾主骨”功能的重要分子执行者，充当成骨分化的总开关，并作为整合能量代谢与骨形成的枢纽。中医药利用其多成分、多靶点优势调控该网络：温肾中药（黄酮类）稳定β-连环蛋白并增强线粒体功能；脾肾双补中药（苷类、多糖）将能量调控与自噬相耦联；清热利湿中药（生物碱）通过肠-骨轴调节炎症。针灸与功法锻炼进一步改善代谢环境。结论：未来方向应聚焦于开发靶向代谢通路的新型药物、基于“证-代谢物谱”建立精确患者分型，以及构建临床转化的坚实证据链。
1 成骨细胞代谢性衰老的理论建构：从“肾虚浊瘀”到分子事件
成骨细胞代谢性衰老被定义为与衰老相关的成骨细胞代谢功能障碍，表现为糖酵解灵活性受损、线粒体功能障碍、氧化应激增强、自噬缺陷及成骨能力下降。其理论建构需整合细胞能量失衡、线粒体功能障碍、代谢副产物蓄积和表观遗传调控等多维分子事件，并可与“肾虚精耗→浊瘀内生→络脉固着”的中医病机演变相类比。
1.1 肾气化功能失常：能量代谢重编程
肾藏精主骨生髓，肾精化生肾气，推动气化；线粒体氧化磷酸化可视为“气化”的微观体现。衰老时肾精亏虚、气化减弱，成骨细胞出现氧化磷酸化效率降低、糖酵解代偿增强和脂质异常蓄积。老年期胰岛素抵抗、慢性炎症、线粒体功能障碍及激素变化共同构成糖代谢紊乱与骨丢失联系的生物学基础。高糖通过晚期糖基化终末产物（AGEs）蓄积抑制成骨分化并激活破骨细胞；间充质干细胞（MSCs）成骨分化中RAB12/PCBP1/GLUT1轴揭示衰老条件下葡萄糖转运与骨形成的内在联系。线粒体融合蛋白OPA1下调导致线粒体碎片化，抑制成骨分化并促进成脂分化；内质网-线粒体钙信号失调导致钙超载，经线粒体通透性转换孔（mPTP）开放、细胞色素c释放启动凋亡。
1.2 浊瘀生成与络脉阻滞：代谢副产物蓄积与信号毒性
脾虚运化失司，水湿聚而成痰，痰阻气机而成瘀；痰浊瘀血既是病理产物又是致病因素。AGEs通过胶原交联降低骨力学性能；AGEs-RAGE轴抑制自噬和成骨分化，上调CtBP1/2-HDAC1-RUNX2复合体抑制骨形态发生蛋白（BMPs）和基质金属蛋白酶（MMPs）表达，并经p38 MAPK/NF-κB增强破骨细胞活性。AGEs与Wnt通路存在串话，RAGE激活上调DKK-1等Wnt拮抗剂。脂质蓄积与成骨-成脂分化失衡聚焦于骨髓MSC谱系决定；肝脏circSOD2通过海绵miR-29b抑制BMSC成骨分化，体现“肝-骨轴”远程调控。
1.3 久病入络与表观固定：代谢记忆的形成
持久代谢紊乱使浊瘀稽留，最终损伤骨络基础，形成难逆状态，与现代“代谢记忆”概念契合。DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等表观机制可视为浊瘀在基因层面留下的“络损标记”，导致衰老表型稳定遗传。线粒体功能障碍产生的代谢物（α-酮戊二酸、乙酰辅酶A）作为表观修饰酶底物调控组蛋白乙酰化和DNA甲基化；慢性炎症经NF-κB招募组蛋白修饰酶建立促炎表观标记。Wnt拮抗剂DKK-1、SFRP启动子异常甲基化与Wnt通路活性密切相关，形成“代谢物-表观修饰-基因表达”正反馈回路。
2 Wnt/β-catenin信号网络：“肾主骨”的潜在分子界面
Wnt/β-catenin通路激活后稳定β-catenin并转入核内，与T细胞因子/淋巴增强因子（TCF/LEF）结合上调RUNX2、Osterix（OSX）等转录因子，驱动成骨分化；其功能已从“成骨开关”扩展为整合能量代谢与骨形成的枢纽。
2.1 Wnt信号对能量代谢的调控：肾精化气，温煦推动
Wnt3a诱导的“有氧糖酵解”主要依赖LRP5受体而非经典β-catenin转录活性，经RAC1-mTORC2-AKT轴实现；成骨细胞特异性敲除HK2显著降低骨形成。Wnt经双通路调控线粒体生物发生：β-catenin核转位上调PGC-1α，促进核编码线粒体基因转录；DVL聚合促进线粒体分裂因子磷酸化，动态调控线粒体形态。单细胞代谢组学显示Wnt驱动的代谢重编程具有双稳态特征，呈“全或无”反应，类似“肾气充盈则骨强”。
2.2 与非经典通路的交互：阴阳枢纽，动态平衡
Wnt与mTORC1形成正反馈：mTORC1磷酸化β-catenin Ser552增强其转录活性；同时mTORC1磷酸化ULK1复合体抑制自噬启动，促进合成代谢。AMPK则构成负反馈：激活后磷酸化去泛素化酶USP10，增强其与Axin1及β-catenin的结合，经液-液相分离抑制Wnt信号幅度。AMPK对Wnt的抑制具有组织特异性，如二甲双胍经AMPK/Wnt轴促进成骨分化，体现阴阳互根、动态平衡。
2.3 下游效应因子的代谢调控功能：肾藏精，精生髓，髓养骨
RUNX2不仅是成骨分化主控因子，还直接激活GLUT1和HK2表达促进糖酵解，并经HIF1α-VEGF轴耦联骨形成与血管生成；RUNX2单倍剂量不足模型中敲除miR-338簇可通过恢复HIF1α-VEGF通路改善骨骼发育。OSX通过调控I型胶原和骨钙素表达影响骨基质合成，并与RUNX2协同激活AMPK增强能量代谢效率；OSX还调节嘌呤代谢相关酶，影响cGMP/PKG信号级联。
3 靶向代谢性衰老与Wnt信号网络的中医药作用图景
3.1 单味药活性成分的精准调控：“性-效靶”到“治则-病机”整合
黄酮类（淫羊藿苷、柚皮苷）源于温肾壮骨之品，通过抑制GSK-3β稳定β-catenin，上调PGC-1α和TFAM增强线粒体生物发生，并与NRF2信号串话提高SOD、GPX等抗氧化酶活性。苷类与多糖（黄芪甲苷、枸杞多糖）源于健脾益气、补肾填精之品，经IRS-1/PI3K/Akt抑制GSK-3β、上调FOXO1改善糖代谢，并经AMPK/ACC1/SREBP-1C降低脂质，同时调节自噬通量清除受损细胞器。生物碱（小檗碱）源于清热燥湿之品，经肠道菌群-代谢物-骨轴发挥骨保护作用：重塑菌群增加产丁酸菌，丁酸激活G蛋白偶联受体（GPRs）抑制NLRP3炎症小体，降低系统性低度炎症，并经循环上调成骨细胞Wnt/β-catenin通路、抑制硬骨素；粪菌移植实验支持其菌群依赖性机制。
3.2 整体观下的多维中医药干预：通经络、调气血
电针刺激肾俞、脾俞等穴位，经神经-内分泌-免疫网络调节胰岛素、脂联素等代谢激素，改善IRS-1磷酸化和AMPK活性，纠正糖脂代谢紊乱并具有双向调节特性。食疗与功法（八段锦）通过力学负荷与生物活性成分双重调节激活骨骼肌-骨对话：适度周期性力学刺激上调IHH、IGF-1等因子；八段锦的缓慢牵伸可激活骨细胞机械敏感通道，诱导DVL2磷酸化、抑制GSK-3β、促进β-catenin核转位。药食同源成分（杜仲、枸杞、山药）提供黄酮、多糖等活性物质，形成“药食+功法”整合干预模式。
4 总结、挑战与未来展望
4.1 核心结论总结
成骨细胞代谢性衰老是OP的关键病理基础，其“能量重编程→浊瘀蓄积→络脉固着”级联与“肾虚浊瘀、久病入络”病机深度对话，将OP从传统“骨吸收-骨形成失衡”重构为“肾虚浊瘀所致骨骼代谢性疾病”。Wnt/β-catenin信号网络作为“肾主骨”的潜在分子界面，整合能量代谢与骨形成；下游RUNX2、OSX作为“代谢-转录耦联器”确保分化程序与能量代谢协同。中医药从活性成分（黄酮、苷/多糖、生物碱）和非药物疗法（针灸、食疗、功法）多个层面靶向该网络，系统纠正代谢性衰老。
4.2 当前核心挑战
机制研究深度不足，多停留在相关性层面，缺乏细胞特异性基因敲除等因果验证；离体浓度常超体内可达浓度，需结合药代动力学验证靶点相关性。模型系统存在局限：去卵巢大鼠主要模拟绝经后快速骨丢失，无法复现人类衰老过程中代谢紊乱的长期累积；衰老加速小鼠遗传背景与自然衰老不同；高脂饮食模型难以覆盖衰老的多系统退变。药代动力学与生物利用度障碍未充分解决，天然化合物溶解度差、代谢快，需整合药代/药效分析及非共价组装策略。复方质量控制与个体化疗效标志物匮乏，证候与代谢标志物的对应关系尚未建立。
4.3 未来方向
基于明确代谢靶点开发靶向“代谢性衰老”的新药，包括能量感受器、线粒体动力学调节因子、糖酵解关键酶、抗氧化防御系统和表观修饰酶，利用高内涵筛选、网络药理学和计算机辅助设计优化配伍，并探索“擦除”代谢异常表观标记的干预策略。推动中西医结合精准治疗，构建“代谢分型-精准方药”个体化模式：用代谢组学将患者分为糖代谢紊乱型、线粒体功能障碍型、脂代谢紊乱型、AGEs蓄积型、慢性炎症型等，并与肾阳虚、肾阴虚、脾虚湿困、血瘀气滞等证候映射，结合机器学习和人工智能建立“证-代谢物谱”关联模型。开拓临床转化新路径：采用细胞特异性基因敲除动物、类器官和器官芯片构建骨髓微环境芯片，建立人诱导多能干细胞（hiPSC）来源成骨细胞衰老模型；以血清线粒体DNA拷贝数、糖酵解代谢物谱、成骨细胞特异性外泌体等作为替代终点设计临床试验，并结合真实世界研究建立长期安全数据库。
4.4 结语
靶向成骨细胞代谢性衰老并调控Wnt/β-catenin信号网络是中医药防治OP的前沿方向。深化该领域研究有助于揭示“温肾壮骨”“健脾化浊”“活血通络”等治法的现代科学内涵，为创新抗骨质疏松药物研发提供理论依据，推动中医药从传统经验医学向“辨证+辨病+精准干预”的现代范式跃升。
