酪氨酸激酶抑制剂作为儿童急性白血病造血干细胞移植后延续治疗的系统评价

《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》：The role of tyrosine kinase inhibitors as a post-hematopoietic stem cell transplant continuation therapy for pediatric acute leukemia: a systematic review

　　

目的：造血干细胞移植（HSCT）后复发是儿童急性白血病患者移植失败的主要原因，因此亟需有效的移植后延续治疗。本系统评价评估了酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）作为儿童急性白血病HSCT后延续治疗的作用。 方法：根据PRISMA指南，对PubMed、Cochrane、Web of Science和VHL进行了文献检索。纳入与本研究问题相关且符合纳入标准的原始研究。 结果：初步检索共识别出765篇文章，经筛选后纳入16项研究。TKIs适用于存在导致激酶信号组成性激活的染色体改变的患者。常用药物包括伊马替尼（imatinib）、达沙替尼（dasatinib）、普纳替尼（ponatinib）、索拉非尼（sorafenib）和吉瑞替尼（gilteritinib），药物选择基于疾病状态和分子分型。延续治疗持续时间从10个月至3年不等，剂量取决于药物种类和患者耐受性。TKIs总体耐受性良好，报告的不良反应包括血细胞减少、肝功能障碍和皮肤病变。在纳入的研究中，部分接受HSCT后TKI延续治疗的患者报告达到微小残留病（MRD）阴性和持续分子学缓解，而在停药或耐药性疾病患者中也观察到复发。然而，儿童人群中最佳治疗持续时间和长期安全性仍不明确。 结论：TKIs可作为选择性儿童急性白血病患者HSCT后的靶向延续治疗，尤其是高危、突变驱动的疾病患者。分子分型和MRD监测对于指导药物选择、治疗时机和突变导向的治疗调整至关重要。这些发现支持个体化TKI治疗以降低HSCT后复发风险，同时强调需要前瞻性研究来制定标准化治疗策略。

引言

造血干细胞移植是儿童急性白血病患者以及高危或标准化疗后复发患者根治性治疗的关键组成部分。自体HSCT避免了移植物抗宿主病（GVHD）的并发症，但缺乏增强治疗效果的移植物抗白血病效应，因此复发率较高。异基因HSCT因其移植物抗白血病效应而成为高危/复发患者的首选，尽管存在感染、器官毒性和GVHD风险增加的问题。合适的供者选择对接受HSCT的患者治疗至关重要，选择取决于HLA相容性、供者可用性、疾病状态和治疗紧迫性。尽管供者匹配和移植前治疗充分，HSCT后复发仍是移植失败的主要原因，凸显了有效移植后延续治疗的重要性。

酪氨酸激酶抑制剂是靶向治疗药物，可抑制白血病细胞增殖和存活所必需的信号转导通路。TKIs广泛用于多种癌症的治疗，是费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）及其他白血病分子亚型的一线治疗药物。移植后，TKIs通过靶向残留病灶并增强移植物抗白血病效应提供延续治疗策略，同时避免额外强化化疗相关的毒性。

尽管TKIs在此场景中经常使用，但其作为儿童急性白血病移植后延续治疗的作用仍未完全明确。白血病亚型、分子靶点、治疗时机和持续时间以及毒性特征的变异性限制了标准化临床指南的制定。

方法

检索策略

本系统评价根据PRISMA指南进行。检索于2025年10月12日在四个数据库中进行，包括PubMed、Cochrane、Web of Science和VHL。主要关键词为"leukemia"、"hematopoietic stem cell transplantation"、"pediatric"、"maintenance therapy"和"tyrosine kinase inhibitors"。两名独立评审员通过标题和摘要筛选文章，随后进行全文审查。文章根据纳入标准和与研究问题的相关性进行筛选。本评价未在前瞻性系统评价注册库中注册。

纳入标准

排除非英文、不涉及人类受试者或非原始研究的文章。纳入标准为：患者为儿童（0至18岁），且儿童结果与成人结果分开报告；患者诊断为急性白血病并接受造血干细胞移植，移植后接受酪氨酸激酶抑制剂治疗。

数据提取

筛选后所有纳入研究均导出至Zotero。提取人口统计学和特征数据，包括作者和发表年份、研究设计、总人群、相关人群、年龄、性别和人群纳入标准。结果总结基于以下因素提取：白血病类型、TKI类型、剂量和持续时间、儿科适应症和实际考虑、生物学机制和临床基础、基因突变的影响、治疗副作用和相关毒性、对移植相关结局的影响、微小残留病或预防性使用、临床意义和耐药机制。

质量评估和偏倚风险

根据EQUATOR指南基于研究设计对每项研究进行质量评估。观察性研究使用STROBE进行质量评估，病例报告和病例系列使用CARE进行质量评估。观察性研究的偏倚风险使用ROBINS-I进行评估。

结果

检索结果

初步检索共获得765篇文章。去除重复后剩余678篇。经标题和摘要审查及全文审查后，最终纳入16项研究。

人口统计学和特征

16项纳入研究中，最早发表于2004年，最近发表于2025年。总人群为118例，相关人群为94例。相关人群最多的研究纳入44例患者，最少的为1例。年龄最大的患者18岁，最小的3岁。所有纳入研究均包含诊断为急性白血病、接受HSCT并在移植后接受TKI治疗的儿童患者。

质量评估和偏倚风险

所有13例病例报告和病例系列均使用CARE进行质量评估。所有3项观察性研究均使用STROBE进行质量评估，并使用ROBINS-I评估偏倚风险。

讨论

儿科适应症和实际考虑

尽管达到完全细胞学缓解，患者仍可能存在最终导致复发的微小残留病。因此延续治疗对于预防复发至关重要，尤其是高危MRD阳性患者。HSCT后TKI延续治疗特别适用于存在导致具有组成性酪氨酸激酶活性的融合蛋白的染色体改变的患者。延续治疗可在HSCT后MRD阴性时作为预防性方案给药，或在HSCT后MRD阳性时作为抢先性方案给药。MRD通过RT-PCR定量融合蛋白转录本水平来测量。

Ph+ ALL患者存在9号和22号染色体之间的易位，产生BCR-ABL融合蛋白。BCR部分包含一个寡聚化结构域，使ABL激酶结构域靠近，这种邻近促进自磷酸化和组成性激活，导致细胞增殖增加和凋亡抑制。伊马替尼是首个针对BCR-ABL融合蛋白开发的药物，它结合ATP结合位点并阻止其后续激活和下游信号传导。第二代TKIs常用于复发/难治性Ph+ ALL患者，尤其是伊马替尼耐药的患者。ABL激酶结构域突变可赋予伊马替尼耐药性。达沙替尼通过结合BCR-ABL的活性或非活性构象来克服这些突变。然而，T315I突变通过改变TKI结合的ATP结合位点构象，导致对伊马替尼和所有第二代TKIs耐药。第三代TKI普纳替尼可克服该突变。针对BCR-ABL融合蛋白的多种TKIs强调了需要了解患者疾病状态和分子特征以选择最合适的HSCT后延续治疗TKI。

以伊马替尼起始治疗可将第二代和第三代药物保留给对伊马替尼耐药或反应不足的患者。近年来，基于较伊马替尼改善的生存结局，后期代次TKIs被优先选择用于高危患者。中枢神经系统受累是Ph+ ALL的严重并发症，通常导致不良结局。尼洛替尼在儿童中枢神经系统复发案例中被证明是有效的HSCT后延续治疗。尽管尼洛替尼具有高蛋白结合亲和力，但脑脊液蛋白浓度低，因此中枢神经系统中有更多游离和活性的尼洛替尼，允许持续的MRD阴性和增加的TKI延续疗效。

基因突变效应和耐药机制

HSCT后TKI延续治疗适用于存在产生具有组成性酪氨酸激酶活性的融合蛋白的染色体改变的患者。Ph+ ALL具有明确定义的靶点BCR-ABL融合激酶。相比之下，Ph样ALL缺乏BCR-ABL融合蛋白，但包含涉及同一激酶家族的染色体改变，因此可被相同的TKIs靶向。例如，PDGFRB重排可产生组成性激活的融合激酶。伊马替尼和达沙替尼可结合PDGFR激酶的ATP结合位点并阻断这些信号通路。其他融合激酶由LYN重排引起，达沙替尼可抑制LYN。Ph样 ALL的其他形式包含替代激酶的染色体改变，需要特异性靶向相应激酶家族或下游信号通路的TKIs。NTRK重排可通过拉罗替尼靶向。EPOR重排可导致JAK/STAT信号通路的组成性激活，可通过鲁索利替尼靶向。Ph样 ALL融合蛋白的多样性强调需要基于患者特定分子特征的更个体化的HSCT后延续策略。

急性髓系白血病（AML）也可包含导致组成性激酶活性的突变。FLT3-内部串联重复（FLT3-ITD）突变导致FLT3激酶的组成性激活。FLT3-ITD突变受体可被多靶点激酶抑制剂如索拉非尼或FLT3特异性抑制剂如吉瑞替尼靶向。吉瑞替尼因其增加的效力和特异性，在儿童复发FLT3-ITD阳性AML的HSCT后延续治疗中被证明临床有效。

由于选择性压力，长期TKI延续治疗可能导致细胞耐药机制增加和赋予耐药性的进一步突变，如BCR-ABL融合蛋白中的T315I。在一项包含8例伊马替尼耐药Ph+ ALL儿童患者的研究中，所有患者均接受第二代TKI治疗，但5例患者在4个月后出现T315I突变。尽管这5例患者换用可克服该突变的普纳替尼，其中4例死于复发，仅1例存活至最后随访。这些发现表明长期TKI暴露可能产生有利于耐药克隆扩增的选择性压力。此外，序贯TKI治疗增加了复合突变的风险，如E255V/T315I，这些突变可导致对普纳替尼的耐药。尽管尚未在儿童Ph+ ALL病例中研究，阿西米尼可能在此背景下有益，因为它是BCR-ABL变构抑制剂，不结合ATP结合位点。

剂量和持续时间

基于当前研究，儿童酪氨酸激酶抑制剂的剂量和持续时间，尤其是作为HSCT后延续治疗，尚未明确定义。TKI剂量因具体药物而异。对于Ph+ ALL，伊马替尼通常以150–300 mg/m²给药，剂量调整范围为100–600 mg/m²。第二代TKI达沙替尼以40–60 mg/m²给药，剂量调整范围为20–70 mg/m²。儿科TKI剂量通常基于成人剂量计算。普纳替尼和奥雷巴替尼的剂量也从成人数据外推。对于FLT3-ITD+ AML，儿科FLT3激酶抑制剂剂量尚未明确建立，治疗常按成人剂量给药。

TKI延续治疗的持续时间同样因研究而异，但较少依赖于具体药物类型。延续治疗通常在HSCT后1–3.5个月开始，治疗可持续10个月至3年。在大多数报告的儿童病例中，TKI延续治疗持续进行直至复发或不良事件发生。在一例FLT3-ITD+ AML儿童患者接受吉瑞替尼延续治疗的病例中，患者在3年延续治疗期间处于分子学缓解，但停药仅3个月后复发。同一患者在重新开始吉瑞替尼延续治疗后达到完全缓解。这一观察表明在某些临床情况下可能需要持续TKI治疗以维持完全缓解。

副作用和相关毒性

移植后接受TKIs的患者观察到多种副作用。移植后伊马替尼导致中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、肝功能受损和皮肤反应，导致剂量和药物调整。尽管有这些副作用，伊马替尼仍在移植后持续数月。生存仍然良好，表明毒性相关的剂量调整并不表示需要停止治疗。

第二代TKIs也与不同的副作用相关。达沙替尼与胸腔积液、血小板减少和中性粒细胞减少相关。在一例儿童移植后病例中，观察到心肺毒性，导致治疗期间出现双侧胸腔积液。尼洛替尼较少报告与胸膜毒性相关，但存在代谢异常和心脏问题的风险，包括高血糖、血脂异常和QT间期延长。

第三代TKIs报告了更多不良毒性。普纳替尼在较大白血病队列中显示增加血管和全身毒性。在一例儿童移植后病例中，普纳替尼因转氨酶升高和血细胞减少而提前停药，随后复发，说明不耐受可能损害持续疾病控制。具有更窄激酶抑制范围的突变导向TKIs可能在特定情况下表现出改善的耐受性。吉瑞替尼与可管理的血细胞减少和相对有限的的心脏毒性相关，在一例儿童患者延长移植后给药期间耐受良好，未报告药物特异性不良事件。

除急性血液学毒性外，还描述了额外的移植后并发症。在一例接受序贯伊马替尼和达沙替尼的儿童患者中，在费城染色体阴性中期分裂相中观察到克隆性细胞遗传学异常，但在去甲基化治疗后消退，长期血液学稳定性得以维持。