KRT18通过增强肿瘤侵袭性及重塑血管和淋巴管促进头颈鳞状细胞癌的进展

《Cellular Oncology》：KRT18 promotes HNSCC progression through tumor aggressiveness and vascular–lymphatic remodeling

　　目的：颈淋巴结转移（CLNM）是头颈鳞状细胞癌（HNSCC）预后和治疗方案制定的主要决定因素。本研究探讨了角蛋白18（KRT18）的临床相关性及其与头颈鳞状细胞癌中肿瘤细胞侵袭性和血管-淋巴管重塑的潜在关联。方法：分析单细胞转录组数据集、TCGA和GEO队列以及154例临床HNSCC标本，以评估KRT18的表达、细胞定位、临床病理学关联及预后意义。通过增殖、集落形成、迁移、侵袭、上皮-间质转化、跨淋巴内皮迁移和内皮管形成实验检测稳定敲低KRT18的HNSCC细胞。采用基质胶塞实验、4-硝基喹啉-1-氧化物诱导的舌癌发生模型及原位舌肿瘤模型进行体内验证。结果：KRT18主要在恶性上皮细胞中表达，并在HNSCC组织中上调。KRT18高表达与晚期T分期、晚期临床分期、淋巴结转移及较差生存率相关。敲低KRT18可降低细胞增殖、克隆形成能力、迁移、侵袭及EMT相关标志物重塑。此外，敲低KRT18还损害了肿瘤细胞穿越淋巴内皮单层的能力，并减弱了肿瘤细胞条件培养基的血管生成和淋巴管生成活性。在4NQO诱导的癌变过程中，KRT18表达的升高与血管和淋巴管重塑同步发生。在原位肿瘤中，敲低KRT18伴随原发肿瘤生长减少、血管和淋巴管重塑减弱以及转移性颈淋巴结比例降低。结论：KRT18与侵袭性HNSCC及淋巴结转移相关，可能通过将肿瘤内在恶性行为与血管-淋巴管重塑联系起来，从而促进疾病进展。图文摘要：KRT18通过增强肿瘤侵袭性及重塑血管和淋巴管促进头颈鳞状细胞癌的进展。鉴定和验证表明，通过单细胞分析及与上皮-间质转化和转移相关的基因交集分析，KRT18在淋巴结转移性肿瘤细胞中富集。KRT18高表达癌细胞的功能作用包括上皮-间质转化表型增强、增殖和集落形成能力增强、迁移和侵袭能力增强以及淋巴跨内皮迁移增强，从而加强肿瘤与血管（血管生成）和淋巴管（淋巴管生成）的相互作用。使用化学诱导的小鼠舌癌模型和原位舌移植瘤模型的体内评估表明，随着微血管和淋巴管的重塑，KRT18表达随时间升高；而KRT18被抑制时，肿瘤生长、上皮-间质转化、血管生成、淋巴管生成和淋巴结转移均减少。