犬尿氨酸通路的发育性扰动塑造成年期的感觉运动处理及对大麻素受体激活的行为反应

《Neurochemical Research》：Developmental Perturbation of the Kynurenine Pathway Shapes Adult Sensorimotor Processing and Behavioral Responses to Cannabinoid Receptor Activation

　　

摘要

犬尿氨酸通路（KP）通过生成调节谷氨酸能和胆碱能神经传递的神经活性代谢物，在脑发育中发挥关键作用。尽管KP代谢的发育性紊乱与长期神经行为异常有关，但早期生命阶段的KP扰动是否会在成年期感觉运动功能和药理学挑战的行为反应中产生持续性改变，仍不清楚。在本研究中，我们将组成性犬尿氨酸3-单加氧酶（KMO）缺乏与产前犬尿氨酸（KYN）暴露相结合，探讨其对成年雄性野生型（WT）和Kmo^?/?小鼠脑内犬尿喹啉酸（KYNA）浓度、急性给予大麻素受体激动剂JWH-018后的听觉惊跳反应性和前脉冲抑制（PPI）的长期影响。组成性KMO缺乏显著增加了成年期脑内KYNA浓度，而产前KYN暴露（10 mg/母鼠/天）并未导致全脑KYNA的持续升高。尽管如此，产前KYN暴露与感觉运动功能的长期改变相关。与WT小鼠相比，Kmo^?/?小鼠表现出增强的基线听觉惊跳反应性和更高的基线PPI。产前KYN暴露减弱了Kmo^?/?小鼠中观察到的基线惊跳反应升高，而其对基线PPI的影响较为有限。在急性给予JWH-018后，听觉惊跳反应性的变化因产前处理不同而异，而PPI的变化主要与基因型相关，WT小鼠通常表现出比Kmo^?/?小鼠更大的正向变化。PPI变化的强度依赖性特征也受到产前处理的影响。综上所述，这些发现表明，即使在全脑KYNA没有持续升高的情况下，短暂的产前KP扰动也可能与成年期感觉运动功能的持续性改变相关。这些结果进一步提示，发育期KP经历和组成性KMO缺乏与大麻素受体激活后观察到的不同行为变化模式相关，突出了发育期代谢扰动与成年期感觉运动加工之间的复杂关系。