新型高浓度地西泮鼻喷雾剂治疗癫痫丛集发作：单次20 mg喷射与两次10 mg喷射在健康成人中的生物等效性评估

《Neurology and Therapy》：Evaluating Bioequivalence of a New, Higher-Concentration Diazepam Nasal Spray for Seizure Clusters Compared with the Current Formulation in Healthy Adults

　　

背景：地西泮鼻喷雾剂（diazepam nasal spray）是一种用于年龄≥2岁癫痫患者癫痫丛集发作（seizure clusters）的即用型抗癫痫药物。目前，基于年龄和体重的5 mg和10 mg剂量需单支装置给药，而15 mg和20 mg剂量则需两支装置（每个鼻孔各喷1次）。方法：本项在健康成人中开展的I期、开放标签、随机、2序列、2治疗、3周期交叉研究，考察了新型高浓度地西泮鼻喷雾剂（试验制剂）单次20 mg喷射是否与当前制剂（参比制剂）两次10 mg喷射具有生物等效性。参与者被随机分配接受试验制剂两次和参比制剂一次，或参比制剂两次和试验制剂一次，并评估了安全性。结果：86名参与者按1:1比例被分配至各治疗序列（每组43人）。给予试验制剂和参比制剂后的平均血浆地西泮浓度-时间曲线基本重叠。生物等效性标准在从时间0到最后可定量浓度时间的浓度-时间曲线下面积（area under the concentration–time curve，AUC_0–t）以及从时间0外推至无穷大的AUC（AUC_0–∞）方面达到，但在最大观察血浆浓度（maximum observed plasma concentration，C_max）方面未达到。2名接受试验制剂的参与者在研究期间出现轻症2019冠状病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）；未发生与治疗相关或严重的治疗期间不良事件（treatment-emergent adverse events，TEAEs）。结论：单次20 mg喷射的地西泮鼻喷雾剂在AUC_0–t和AUC_0–∞方面与两次10 mg喷射具有生物等效性，但在C_max方面不等效。两种制剂均未出现新的安全性信号。单次喷射制剂可能代表一种有效且更简单的治疗癫痫丛集发作的替代选择。

论文解读

**研究背景与目的**

部分癫痫患者即使在稳定服用抗癫痫药物的情况下仍可能经历癫痫丛集发作（seizure clusters），即在一定时间窗内（通常为24小时）出现两次或多次发作。丛集发作可增加进展为长时间发作或癫痫持续状态的风险，后者可能危及生命。美国食品药品监督管理局（FDA）批准了三种用于院外治疗丛集发作的即用型苯二氮?类药物，其中地西泮鼻喷雾剂（diazepam nasal spray）因经鼻给药方便、避免直肠给药带来的尴尬和公共场所使用顾虑，在患者和照护者中具有优势。现有地西泮鼻喷雾剂是利用吸收增强剂提高生物利用度的制剂，其5 mg和10 mg剂量通过单支装置给药，而15 mg和20 mg剂量因药物溶解度限制需使用两支装置、分别向两个鼻孔各喷一次。这种两步操作可能带来不便，并可能增加给药错误风险。因此，研究人员开发了一种更高浓度的地西泮鼻喷雾剂，以实现20 mg剂量单次喷射给药，并开展了这项生物等效性研究，比较单次20 mg喷射（试验制剂）与两次10 mg喷射（参比制剂）在健康成人中的药代动力学和安全性，以支持简化给药。

**研究设计与方法**

该研究为一项I期、单剂量、开放标签、随机、部分重复（2序列、2治疗、3周期）交叉临床试验，共纳入86名健康成人受试者（筛选95人，9人筛选失败），按1:1随机分配到试验-参比-试验（T–R–T）或参比-试验-参比（R–T–R）序列。试验制剂为含200 mg/mL地西泮的单次100 μL喷射（20 mg）；参比制剂为两支各含100 mg/mL地西泮的装置，每支喷射100 μL，分别喷入两个鼻孔（总剂量20 mg）。药代动力学评估采集给药前至给药后312小时的血样，采用非房室分析计算C_max、t_max、AUC_0–t、AUC_0–∞、AUC_0–Tmax、末端相速率常数（λ_z）、末端相半衰期（t_1/2）、表观清除率（CL/F）和表观分布容积（V_z/F）。生物等效性采用参考标度的平均生物等效性（reference-scaled average bioequivalence，RSAB）方法，当几何均值比（geometric mean ratio，GMR）点估计在0.80–1.25范围内且95%置信上限≤0时判定等效。安全性评估包括治疗期间不良事件、实验室检查、体格检查、鼻刺激评分、镇静评分、鼻痛视觉模拟评分、嗅觉识别测试和自杀风险量表。

**研究结果**

**研究人群**
86名参与者全部纳入分析，其中85人完成研究，1人（T–R–T序列）因非治疗相关的COVID-19不良事件提前退出。受试者中位年龄37岁（范围21–55岁），66.3%为男性，人口学特征和基线资料在各治疗序列间均衡。

**药代动力学结果**
给药后平均血浆地西泮浓度-时间曲线在试验和参比制剂间大体重叠，但在给药后0.5至8小时区间内，试验制剂平均浓度略低于参比制剂；给药后最初30分钟内两者曲线重叠。试验制剂主要药代动力学参数平均值均低于参比制剂：C_max分别为195.2 vs 247.6 ng/mL，AUC_0–t为8198.5 vs 9089.1 h·ng/mL，AUC_0–∞为9389 vs 10510 h·ng/mL。次要参数方面，AUC_0–Tmax、t_max中位数（均为2.00小时）、t_1/2、CL/F和V_z/F在两种制剂间均相似。所有主要药代动力学参数的个体间变异系数（CV%）较高（>40%）。

**生物等效性结果**
采用RSAB方法分析后，AUC_0–t和AUC_0–∞的GMR点估计分别为84.0%和84.5%，均落在80.0%–125.0%的可接受范围内，且95%置信上限≤0，满足生物等效性标准。而C_max的GMR点估计为69.6%，低于80.0%的下限，且95%置信上限>0，因此未达到生物等效性标准。

**安全性与耐受性**
仅2名接受试验制剂的参与者报告了TEAEs（各发生一次COVID-19事件），均为轻度，且被研究者判断为与治疗不太可能相关，其中1例导致研究停药。未发生严重TEAE或死亡。试验与参比制剂在临床实验室参数、生命体征、心电图及体格检查方面无显著差异。鼻刺激、镇静、鼻痛和嗅觉识别评估结果在两种制剂间相似：鼻刺激多为轻度、一过性，最高为1A级；严重镇静（评分为6）少见（<4%）；仅1名受试者在试验制剂给药后8小时报告鼻痛视觉模拟评分为1分。所有参与者均完成了哥伦比亚自杀严重度评定量表（C-SSRS），未观察到自杀意念或自杀行为。

**讨论与结论**

讨论指出，虽然C_max未达生物等效标准，但地西泮鼻喷雾剂的抗癫痫疗效与达到最低有效血浆浓度（约70 ng/mL）所需的时间相关，而非C_max或t_max。既往长期安全性数据显示，丛集发作患者给药后至发作终止的中位时间仅为3分钟，远早于t_max。本研究中试验制剂在给药后30分钟内的吸收相与参比制剂相似，提示其临床效果可能与现有制剂相当。此外，地西泮治疗窗较宽，其批准剂量范围为推荐剂量的90%–180%，试验制剂C_max平均降低约20%仍处于已知安全有效暴露范围内，预计无临床意义。此前一项先导研究曾显示，含0.5%吸收增强剂DDM的单次喷射制剂在C_max和AUC方面均满足生物等效标准。单次喷射装置可减少给药步骤、避免漏用第二支装置，并提高携带便利性和治疗依从性。研究局限性在于纳入了健康成人而非癫痫患者，但既往药代动力学和安全性数据提示差异可能不大。

**结论**：单次20 mg喷射的试验制剂地西泮鼻喷雾剂在AUC_0–t和AUC_0–∞方面与两次10 mg喷射的现有制剂具有生物等效性，未出现新的安全性信号。单次喷射给药很可能为需要20 mg剂量的患者和照护者提供更简便的给药方式，并支持该制剂的进一步开发。