溶剂化和非共价相互作用对依托考昔分子结构稳定性的影响

《Pharmaceutical Research》：Effects of Solvation and Noncovalent Interaction on Stabilizing the Molecular Structure of Etoricoxib

　　

摘要

目的

本研究旨在探究依托考昔（ETR）在饱和溶液中的构象平衡和分子缔合，重点关注控制其溶液中有序组织的分子因素。

方法

采用实验与计算相结合的方法。利用一维和二维核磁共振波谱，包括混合时间依赖的NOESY和DOSY测量，考察ETR构象分布及其分子缔合随溶剂的变化。量子化学计算，包括连续溶剂化计算、1:1 ETR–溶剂复合物确定、能量分解分析以及基于原子分子量子理论（QTAIM）的分析，为探究特定的溶质–溶剂和溶质–溶质相互作用模式提供了补充定性模型。

结果

鉴定出两个主要的ETR构象家族，其相对丰度强烈依赖于溶剂。在DMSO-d₆和C₆D₆中，ETR-1/4家族占主导，而在CDCl₃中，ETR-2/3家族占主导。DOSY NMR揭示了ETR表观流体动力学行为存在显著的溶剂依赖性差异，分子缔合的定性趋势为C₆D₆<DMSO-d₆<CDCl₃。量子化学计算表明，所选的ETR–溶剂复合物和晶体衍生二聚体模型表现出不同的相互作用模式，为观察到的溶剂依赖行为背后的分子相互作用提供了定性见解。

结论

结果表明，ETR在饱和溶液中的构象分布和分子缔合随溶剂发生显著变化。溶液中观察到的构象与ETR已知多晶型和溶剂合物的构象相对应，从而使溶液相与固态之间的分子排列得以比较。