《Rheumatology and Therapy》：Interleukin-6 Blockade in Refractory Neuro-Beh?et’s Disease: A Systematic Literature Review
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摘要
引言：本综述旨在评估白细胞介素（IL）-6抑制在标准免疫抑制治疗无效的神经白塞病（NBD）中的疗效和安全性。
方法：本系统性文献综述依据PRISMA指南进行。研究人员检索了PubMed、EMBASE、Cochrane和Web of Science数据库，
摘要
引言：本综述旨在评估白细胞介素（IL）-6抑制在标准免疫抑制治疗无效的神经白塞病（NBD）中的疗效和安全性。
方法：本系统性文献综述依据PRISMA指南进行。研究人员检索了PubMed、EMBASE、Cochrane和Web of Science数据库，寻找关于IL-6阻断在难治性NBD患者中疗效的研究。研究人员还识别了在本机构肿瘤坏死因子（TNF）α治疗期间脑脊液（CSF）中IL-6水平反复升高的NBD病例。
结果：研究人员确定了11项研究，共纳入25名接受托珠单抗（tocilizumab）治疗的NBD患者。未发现其他IL-6靶向药物的合格研究。在接受疗效评估的24名患者中，22名（91.7%，95%置信区间[CI] 74.2–97.7%）被归类为应答者。至少75.0%（18/24，95% CI 55.1–88.0%）同时接受糖皮质激素治疗的患者实现了糖皮质激素剂量的减少。不良事件报告较少（输液反应、血细胞减少、感染），一名应答者出现了黏膜皮肤炎症加重。本机构识别的两例患者在TNF抑制剂治疗期间出现复发性神经症状和高CSF IL-6水平，且反应不完全，需要反复住院。
结论：对于传统治疗失败的难治性或复发性NBD患者，IL-6阻断是一种有前景的选择。鉴于现有证据质量有限，需要进行前瞻性研究以阐明IL-6靶向治疗在NBD中的长期疗效和安全性。
试验注册：UMIN000058445。
引言
本综述旨在评估白细胞介素（IL）-6抑制在标准免疫抑制治疗无效的神经白塞病（NBD）中的疗效和安全性。白塞病（BD）是一种系统性炎症性疾病，主要表现为复发性口腔和生殖器溃疡、皮肤和关节症状以及葡萄膜炎。其临床表现之一是神经白塞病（NBD），尤其在中枢神经系统表现严重，有时会导致不可逆的神经功能损伤。NBD的临床表现分为两种类型：实质型NBD，特征为脑干、脊髓和大脑半球的磁共振成像（MRI）异常；非实质型NBD，定义为脑血管病变，如颅内动脉瘤和脑静脉血栓形成。在临床病程方面，急性NBD通常起病迅速，对治疗反应相对较好。相比之下，慢性进行性NBD常伴有缓慢进展的精神神经和运动症状，往往对标准免疫抑制治疗耐药，并与不良预后相关。NBD的标准治疗方案包括糖皮质激素、抗肿瘤坏死因子（TNF）α药物如英夫利西单抗（infliximab），以及常规免疫抑制剂如硫唑嘌呤和甲氨蝶呤（MTX）。然而，一部分患者尽管接受了此类治疗，仍会出现持续或复发的神经症状，这凸显了一个关键的未满足需求。先前研究表明，活动性NBD患者的脑脊液（CSF）中白细胞介素（IL）-6水平经常升高，尤其是在中枢神经系统存在持续炎症的情况下。因此，CSF中的IL-6浓度已被提议作为疾病活动和治疗反应的生物标志物。这些发现激发了人们对在难治性NBD中靶向IL-6信号通路的兴趣。托珠单抗（tocilizumab），一种针对IL-6受体的单克隆抗体，已成功用于多种自身免疫性和自身炎症性疾病。然而，支持其在NBD中应用的证据仍然局限于小型病例系列和孤立的个案报告，尚未得到系统整合。此外，IL-6阻断在NBD中的最佳适应症、启动时机和患者选择仍不明确。鉴于当前免疫抑制和抗TNFα治疗的局限性，有必要对IL-6阻断在NBD中的作用进行全面评估。本系统性文献综述评估了IL-6靶向药物在NBD中的疗效和安全性。研究人员还提出了两例尽管持续接受TNFα抑制剂治疗但CSF IL-6水平反复升高的难治性NBD病例，突显了这一人群未满足的临床需求。这两名患者均未接受IL-6靶向治疗，这些病例并非旨在证明IL-6阻断的疗效。通过将系统综述结果与临床经验相结合，研究人员旨在阐明IL-6阻断作为对TNFα抑制仍然无效患者的一种治疗选择的潜在作用。
方法
系统性文献综述
本系统性综述按照PRISMA指南进行报告。它也在大学医院医疗信息网络中心临床试验注册处（日本）注册，编号为UMIN000058445。本研究的系统性文献综述部分无需机构审查委员会批准和知情同意。研究人员系统检索了截至2025年7月12日的PubMed、EMBASE、Cochrane和Web of Science核心合集数据库，以评估IL-6阻断在NBD患者中的疗效。两名研究者独立筛选标题和摘要。纳入标准如下：（1）任何设计的原始研究，包括随机对照试验、观察性研究、病例系列和病例报告；（2）研究对象为临床诊断为NBD的患者；（3）报告了IL-6阻断在NBD患者中的临床疗效和/或安全性结局。排除重复研究、非英文发表的文章以及无法获取全文的出版物。从符合条件的研究中提取的数据包括患者年龄和性别、临床特征、既往治疗、IL-6阻断方案、治疗结局以及不良事件。
治疗反应的定义
根据各原始出版物的作者对NBD的诊断纳入病例。未根据标准化病例定义进行独立重新评估。研究人员将IL-6靶向药物的反应分为三类，以反映原始出版物中结局报告的异质性。临床反应定义为报告的神经症状和/或体征改善。影像学反应定义为先前记录的MRI异常消退或缓解；影像学稳定被记录为一个单独的类别，不计入影像学改善。CSF反应定义为先前异常的CSF参数正常化或改善。对于报告复合反应类别而非特定领域结局的研究，总体分类遵循原始研究的具体反应标准，并且尽可能根据每项研究的具体定义为每个领域赋值。对于总体总结结局，如果报告了临床和/或影像学改善，或者原始研究自身的反应标准将该病例归类为应答者，则该患者被归类为已达到反应。如果报告了影像学或临床稳定而无任何改善，则该患者不被计为应答者，而是记录在一个单独的“稳定，无改善”类别中。因治疗相关不良事件而无法进行反应评估的患者被归类为“未评估”，并在计算反应率时从分母中剔除。
统计分析
分类结局以频率和百分比及其95%置信区间（CI）呈现。无可评估反应的患者在计算反应率时从分母中剔除。由于随访时间的非正态分布，连续变量以中位数和四分位距（IQR）表示。根据研究设计，使用相应的JBI关键评估清单评估偏倚风险。
本机构两例NBD病例数据的收集
纳入了在我院治疗的两名NBD患者，以突出现有治疗的局限性。这两名患者的临床数据从电子病历中提取，包括神经症状、影像学发现、CSF分析、治疗史和临床结局的信息。两名患者均在2021年至2025年间诊断和管理，并同时符合白塞病国际诊断标准（ICBD）和日本厚生劳动省（MHLW）发布的NBD诊断标准。NBD的诊断基于临床、放射学和实验室检查结果。本研究获得了横滨市立大学机构审查委员会的批准。两名患者均已签署书面知情同意书，同意发布其临床信息，并对其隐私进行了适当保护。
结果
IL-6抑制剂治疗NBD的系统综述总结
系统性文献综述确定了429篇候选文章，其中有11项研究符合纳入标准。尽管检索策略旨在广泛评估IL-6阻断疗法，但在检索期间，托珠单抗是唯一确定了合格研究的IL-6靶向药物。这些研究共纳入26名接受托珠单抗治疗的NBD患者。Liu等人和Yan等人的报告来自同一机构且时间重叠。Yan等人中的一例和Liu等人中的一例共享相同的CSF白细胞计数、病灶分布和临床症状，表明他们很可能是同一个人。因此，这名患者在荟萃分析中被计入一次，使用了Liu等人报告的更详细数据，最终队列为25名NBD患者（14名男性，11名女性）。大多数患者为成年人，中位年龄33岁。在确定的25名患者中，可评估反应的为24名。来自Atienza-Mateo等人的一名患者因严重输液反应而无法充分评估。在24名可评估患者中，22名（91.7%）被归类为应答者，一名患者临床病程稳定但未见改善，另一名患者在给予托珠单抗后数月内出现疾病复发。报告或可根据原始文章的反应标准评估影像学随访的有13例。其中，9例显示影像学改善，4例显示影像学稳定。6名患者可获得腰椎穿刺数据，显示CSF中IL-6水平升高，与中枢神经系统的活动性炎症一致。仅有两名患者报告了托珠单抗给药后的CSF随访检测，两者均显示CSF参数改善。中位随访时间为13.5个月。在开始托珠单抗治疗前，大多数患者曾接受过多种常规治疗。尽管接受了这些治疗，但疾病活动控制不佳，导致引入了托珠单抗。报告的托珠单抗给药方案为每4周静脉注射8 mg/kg或每周皮下注射162 mg。24名患者接受了糖皮质激素治疗，其中15名患者实现了糖皮质激素剂量减少，3名患者完全停用，1名患者无变化，5名患者数据缺失。至少75.0%同时接受糖皮质激素治疗的患者能够减少糖皮质激素剂量。一名对治疗有反应的患者出现了疼痛性口腔溃疡复发。报告的托珠单抗相关不良事件包括各一例输液反应、白细胞减少伴中性粒细胞减少、肺炎、阴囊脓肿和尖锐湿疣以及败血症。
本机构的两例病例
病例1
一名44岁男性BD患者，既往曾使用英夫利西单抗和阿达木单抗（adalimumab）治疗，于2021年9月出现NBD，表现为吞咽困难、步态障碍、构音障碍和反应能力受损。头颅MRI显示脑干病变，CSF分析显示细胞增多和IL-6水平显著升高。尽管接受了包括糖皮质激素、继续阿达木单抗以及后来改用英夫利西单抗在内的免疫抑制治疗，他的神经症状和CSF IL-6水平在接下来的几年里持续存在，同时MRI显示弥漫性脑和小脑萎缩。他的临床病程因恶性肿瘤化疗、疑似韦尼克脑病发作以及长期饮酒而变得复杂。到2025年最近一次复发时，他已依赖轮椅，并因进行性吞咽困难需要行胃造口术。
病例2
一名18岁男性BD患者，于2022年11月因局部和局部皮质类固醇治疗无效的葡萄膜炎开始使用英夫利西单抗。神经症状出现在2024年4月。尽管增加了全身性糖皮质激素并逐步增加英夫利西单抗剂量和缩短输注间隔，他仍出现复发性症状，包括发热、头痛、步态障碍，以及最近出现的双下肢无力伴腱反射亢进。虽然CSF IL-6水平持续升高，但血清CRP始终维持在正常范围内。在他最近一次就诊时怀疑NBD复发，但他拒绝了进一步的治疗升级或额外评估，并被转到当地医疗机构进行随访。
讨论
本系统性文献综述表明，对于难治性NBD患者，使用托珠单抗进行IL-6阻断是一种有前景的治疗选择，尽管证据仍限于非对照的病例报告和小型病例系列。共确定25例，其中24名接受疗效评估的患者中有22名被归类为应答者。至少75.0%的病例能够减少糖皮质激素剂量。这些发现表明，抑制IL-6不仅可能有助于疾病控制，而且在这一难治人群中可能具有激素节约效应。IL-6已被认为是NBD发病机制中的一个关键生物标志物。既往研究指出，活动性NBD患者CSF中IL-6水平升高，且高血清IL-6浓度也与疾病严重程度和复发风险增加有关。此外，BD患者房水中IL-6浓度升高已被报道与眼部炎症活动和视力预后相关。除了作为生物标志物外，已知IL-6在破坏血脑屏障和放大中枢神经系统炎症中起着关键作用。这些发现表明，IL-6介导的炎症可能代表了BD中难治性神经和眼部受累的共同病理通路，从而为在难治性NBD中靶向IL-6信号提供了生物学依据。然而，目前仍缺乏标准化的NBD治疗反应评估方法，且对传统治疗如TNF抑制剂耐药的NBD患者的治疗策略尚未建立。鉴于NBD的低患病率，当前证据主要来源于孤立的病例报告和小型病例系列。据研究人员所知，这是首次提出关注托珠单抗治疗NBD疗效和安全性的证据。本机构的两例病例说明了在TNFα抑制下NBD仍然存在的未满足临床需求，而不是作为IL-6阻断本身疗效的证据。关于安全性，报告了几例与托珠单抗相关的不良事件。本综述中大多数患者在使用托珠单抗后神经症状有所改善，但一名患者在使用托珠单抗后出现了口腔溃疡加重。已有少数病例报告称，托珠单抗对BD患者的皮肤症状和黏膜病变无效，甚至有一例在使用托珠单抗后出现矛盾的黏膜皮肤发作。同样，许多患者即使在给予托珠单抗后仍持续出现关节痛。这些报告表明，托珠单抗可能对神经病变有效，但不一定对皮肤、黏膜和关节等其他器官的病变有效。在BD的多器官炎症表现中，当IL-6水平与疾病严重程度高度相关时，IL-6阻断的疗效可能更大。近期，Benyarou等人报告了另一例使用托珠单抗治疗的重度难治性NBD病例。该报告在本文献检索完成后发表，因此未被纳入本系统综述。尽管观察到显著的影像学改善，但这名晚期疾病患者并未实现临床恢复。该病例为IL-6阻断在难治性NBD中的生物学活性提供了额外证据，并强调了治疗时机的重要性，特别是在发生晚期神经损伤之前。本研究存在若干局限性。首先，报告病例数量少，所有数据均来自回顾性病例报告或病例系列，限制了适用性并引入了潜在的发表偏倚。其次，研究之间的诊断标准、神经症状描述和治疗方案存在异质性，使得直接比较变得困难。第三，不同研究中反应评估的时间点各不相同。因此，无法从已发表数据中可靠地重建共同的时间节点。结局按原始文章所述报告，在大多数情况下指最后一次观察随访时的状态。这种评估时间的变异性被认为是本研究的局限性之一。IL-6抑制剂在NBD中的长期安全性和反应持续时间仍不清楚。此外，托珠单抗是现有文献中唯一确定的IL-6靶向药物，这意味着无法评估其他IL-6或IL-6受体抑制剂的潜在疗效。
结论
研究人员的发现支持使用托珠单抗进行IL-6阻断在难治性NBD中的治疗潜力，尽管现有证据仅限于病例报告和小型病例系列。对于标准治疗（包括TNFα抑制剂）仍然无效的患者，托珠单抗可能代表一种有前景的选择。升高的CSF IL-6可能值得作为识别可能受益于IL-6靶向治疗患者的潜在生物标志物进行进一步研究。需要进行前瞻性研究来更好地界定IL-6阻断在NBD中的疗效、安全性和最佳患者选择。
