《Supportive Care in Cancer》：Symptom burden profiles and applied medication strategies in the days before and after initiation of palliative sedation in advanced cancer patients: an international prospective multicentre observational study (PALSED)
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背景：晚期癌症患者在生命末期即使接受最佳的症状管理，仍可能经历难治性痛苦。当症状无法控制，或无法在可接受的时间范围内得到控制时，可能提示需要采用姑息性镇静。然而，关于镇静前症状严重程度及药物策略的证据仍然有限。本研究旨在描述姑息性镇静启动前24小时及启动后24
背景：晚期癌症患者在生命末期即使接受最佳的症状管理，仍可能经历难治性痛苦。当症状无法控制，或无法在可接受的时间范围内得到控制时，可能提示需要采用姑息性镇静。然而，关于镇静前症状严重程度及药物策略的证据仍然有限。本研究旨在描述姑息性镇静启动前24小时及启动后24小时内的症状负担与药物使用情况。
方法：本前瞻性观察研究收集了来自欧洲七个姑息性照护机构（医院病房、临终关怀院及姑息性照护单元）接受姑息性镇静的成年癌症患者数据。医护人员记录了症状、药物管理及镇静特征。症状患病率与严重程度由患者或其代理人采用埃德蒙顿症状评估系统（ESAS）进行评估。
结果：在接受姑息性镇静的80例患者中，启动镇静时多种难治性症状并存较为常见，81%的患者存在两种或以上症状。呼吸困难（23%）、谵妄（18%）及衰竭（16%）是促使启动镇静的主要症状。ESAS数据（n=66）显示嗜睡、食欲丧失、疲倦及健康感受损的患病率较高（73–91%），其中严重负担评分（≥7）占63–78%。在姑息性镇静前，症状较少（1–2种）的患者接受了更广泛的药物类别，包括糖皮质激素、心血管药物及抗感染药物，而症状≥3种的患者更常接受抗焦虑药、催眠药及镇静药。启动镇静后，大多数药物被停用；阿片类药物继续使用，咪达唑仑是主要的持续给予的镇静药物。
结论：难治性痛苦往往反映整体临床衰退而非孤立症状。尽管镇静前药物使用存在差异，启动后的策略在患者间具有一致性。
一、研究背景与目的
晚期癌症患者在生命末期常经历多种令人痛苦的症状，包括疲劳、疼痛及食欲丧失，这些症状在临终前数月或数周内通常进一步恶化。尽管采用标准管理策略，部分症状仍可能变得难以控制或成为难治性症状，尤其是当躯体、心理或存在性痛苦并存时。难治性负担可能源于治疗选择有限、药物疗效降低或起效延迟。在濒死阶段，呼吸困难、谵妄及存在性痛苦等难治性症状的报告患病率可达57–83%。当这些症状导致难治性负担且死亡迫近时，姑息性镇静（palliative sedation, PS）可能成为临床指征。姑息性镇静旨在通过按比例降低意识水平来缓解无法忍受的痛苦。谵妄、呼吸困难及疼痛是启动姑息性镇静最常见的原因，但决策往往反映多种症状的组合。然而，关于启动镇静时症状严重程度与聚集特征，以及针对复杂症状负担的药物治疗策略的数据仍然有限。本研究旨在描述晚期癌症患者中导致姑息性镇静的难治性症状负担，并考察镇静启动前及启动后24小时内药物管理的演变，同时比较症状较少与较多患者之间的治疗模式差异。
二、研究设计与方法
本研究为欧洲H2020项目Palliative Sedation框架下的前瞻性多中心观察性研究，于2021年4月至2023年4月期间在七个欧洲姑息性照护机构（医院病房、临终关怀院及姑息性照护单元）招募晚期癌症成年患者。研究注册号：ClinicalTrials.gov，NCT04719702。纳入患者均具有有限预期寿命及潜在难治性痛苦风险。研究人员通过标准化数据收集工具获取症状负担与药物档案。医护人员采用预定义清单记录促使启动镇静的难治性症状，并按感知重要性排序，最高排序症状视为主要指征。患者或代理人采用埃德蒙顿症状评估系统（ESAS，九条目0–10数字评分量表）评估症状负担，症状分为无（0）、存在（≥1）、轻度（1–3）、中度（4–6）及重度（≥7）。药物登记集中于镇静启动前24小时及后24小时内给药情况，按世界卫生组织解剖治疗化学分类系统（ATC/DDD Index 2025）进行归类。镇静特征包括从入院至启动时间、达到充分镇静所需时间、镇静持续时间、启动时镇静模式（间歇或持续）、镇静药物及前六小时咪达唑仑每小时剂量。统计分析采用SPSS v29及RStudio v2024.04.2，将患者分为症状较少组（FSG，1–2种）与症状较多组（MSG，≥3种）进行比较，组间差异采用Mann–Whitney U检验、卡方检验或Fisher精确检验。
三、主要研究结果
1. 促使姑息性镇静的难治性症状
在80例启动姑息性镇静的患者中，46%为男性，平均年龄69岁，最常见的原发诊断为消化系统（35%）、呼吸系统（15%）及男女生殖器官（14%）恶性肿瘤，患者分布于临终关怀院（46%）、肿瘤病房（30%）及姑息性照护单元（24%）。医护人员报告显示，衰竭（41%）、呼吸困难（40%）及疼痛（39%）为最常见的难治性症状，而呼吸困难（23%）、谵妄（18%）及衰竭（16%）最常被列为主要启动指征。仅19%的患者为单一难治性症状，40%存在两种症状，超过40%的患者存在三种及以上症状。衰竭常与疼痛（24%）、呼吸困难（15%）、焦虑（13%）及存在性痛苦（11%）共存，焦虑亦常与呼吸困难（14%）及疼痛（13%）并存。衰竭与存在性痛苦均从未作为启动姑息性镇静的唯一原因。自由文本描述显示，衰竭指深度的躯体及精神耗竭，常伴随无法应对疾病负担；存在性痛苦则包括自主性丧失、依赖性增加、生活质量或生命意义下降及恐惧。
2. 患者或代理人报告的症状负担（ESAS）
66例患者（83%）在镇静启动前三天内完成ESAS评估（中位0.9天，IQR 0.7–1.8），其中70%由患者本人完成。除恶心外，所有症状在超过60%的病例中被报告存在（范围61–91%），健康感受损（91%）、疲倦（88%）、食欲丧失（82%）及嗜睡（73%）患病率最高且最常被评为≥4分。重度负担（≥7）在所有症状中均有出现，其中63–78%的患者在嗜睡、食欲丧失、疲倦及健康感受损方面达到重度。仅限患者自评的敏感性分析显示相似分布，但抑郁情绪被评为临床相关（≥4）的比例更高（75% vs. 63%），恶心报告频率较低（42% vs. 48%）。
3. 姑息性镇静前24小时药物使用
患者临终前24小时内接受的中位药物数量为6种。91%的患者接受镇痛药（主要为阿片类药物），抗组胺药（11%）及抗抑郁药（5%）使用较少。症状较少组（FSG，n=47）较症状较多组（MSG，n=33）更常接受抗溃疡药、糖皮质激素、心血管药物及抗感染药物，而MSG组更常接受抗焦虑药、催眠药及镇静药。
4. 姑息性镇静期间药物使用及其他临床特征
启动姑息性镇静后，临床实践在患者间基本一致。大多数药物被停用，阿片类药物在93%的患者中继续使用或调整。持续给予咪达唑仑是主要的镇静方案，两组起始剂量相似（2.0 vs. 2.3 mg/小时）。32%与48%的患者接受了额外或替代镇静药物。两组姑息性镇静中位持续时间相近（约36–37小时）。在镇静期间伴随药物或其他评估参数方面未观察到显著组间差异。
四、讨论与结论
研究结果表明，难治性痛苦往往源于多种症状的共存而非单一主导症状，支持了生命末期难治性痛苦的多维性与多因素特征。患者自评的整体健康感受损，常伴随深度衰竭，反映了一种全身性、多维度的痛苦状态，而非孤立的难治性症状，这一整体衰退应被视为临床信号，提示需进行仔细的多学科评估，判断症状导向治疗是否已穷尽。药物使用模式显示，多症状组中抗感染药物、糖皮质激素及心血管药物使用较少，符合姑息性照护推荐，而苯二氮?类药物使用更多，提示多症状共存可能帮助临床医生更早识别向濒死阶段的过渡并停用无效治疗。姑息性镇静的实施本身在队列中具有一致性，阿片类药物在镇静期间按国际指南适当继续使用，这种一致性可能与本研究中镇静过程均在具有姑息性照护专家的机构中监测有关。研究局限性包括缺乏其他生命末期轨迹的对照组，以及缺乏关于镇静前药物处方潜在临床意图的数据。结论指出，晚期疾病患者的难治性痛苦是一种多维且多因素的现象，通常源于相互作用的症状群而非单一主导症状。健康感受损的显著下降及症状负担的不断增加常反映这种整体痛苦状态，可作为重新评估治疗目标并启动关于可能生命末期情景前瞻性讨论的临床线索。整合躯体、心理及存在性视角，并积极纳入患者及家属参与的个体化多学科方法，对于晚期疾病患者生命末期的伦理合理且富有同情心的照护至关重要。
