基于亚体素定量磁化率成像的胶质瘤多亚区磁化率模式及其临床病理相关性研究

《European Radiology Experimental》：Multi-subregional susceptibility patterns in gliomas using sub-voxel quantitative susceptibility mapping

　　

目的：采用一种亚体素定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）技术，即迭代磁化率源分离（APART-QSM），量化顺磁性（χpara）和抗磁性（χdia）成分，以评估胶质瘤磁化率模式及其临床/病理相关性。 材料与方法：回顾性纳入120例经病理确诊的胶质瘤患者（n=120；年龄47±13岁，均值±标准差；女性51例），并前瞻性纳入6例用于组织学验证。生成χpara/χdia图。亚区包括瘤周水肿（peritumoral edema，PE），细分为四个等距亚区；肿瘤实质（tumor parenchyma，TP）；以及坏死、囊变（cystic degeneration，CD）。分析多亚区磁化率与临床病理参数之间的关联，并构建条件推断树（conditional inference tree，CIT）模型用于基因分型。 结果：与对侧正常表现组织（contralateral normal-appearing tissue，CNAT）相比，高级别和异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）野生型胶质瘤的TP表现出χpara升高（p≤0.044），而低级别和IDH突变型胶质瘤的χbulk、χpara和χdia降低（p≤0.015）。PE的磁化率低于CNAT（p<0.001），其中χpara/χdia随瘤周距离先降低后升高（p≤0.008）。坏死区χpara/χdia升高（p≤0.025），少突胶质细胞瘤的CD区χdia高于CNAT（p=0.019）。CIT模型（TP χdia与PE χpara）准确率为0.702。单变量分析显示，较高的TP χpara/χdia与较短生存期相关（p<0.001）。在前瞻性亚组中，TP χpara与铁含量相关（r=0.901，p=0.014），TP χdia/χpara与Ki-67相关（r=0.841，p=0.036）。 结论：APART-QSM揭示了胶质瘤各亚区独特且具有临床相关性的磁化率特征，与基因分型和预后存在潜在关联，为铁含量和肿瘤增殖提供了生物标志物。PE中与距离相关的磁化率模式可能反映瘤周微环境特性。 关键要点： 问题：胶质瘤具有复杂的组织病理学和异质性磁化率。有效评估胶质瘤多亚区磁化率模式有助于精细组织表征并指导临床治疗。 发现：胶质瘤亚区显示出临床相关的磁化率特征，与铁含量、肿瘤增殖相关，并揭示了与距离相关的瘤周水肿模式。 相关性声明：该研究采用APART-QSM技术表征不同胶质瘤类型的多亚区磁化率模式和病理变化，揭示了其与胶质瘤基因分型和预后的潜在关联。

胶质瘤多亚区亚体素磁化率模式：基于APART-QSM的临床病理相关性研究解读

一、研究背景与问题提出

弥漫性胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，具有显著的致死率和致残率。其病理异质性表现为组织磁化率的显著差异，尤其在高级别胶质瘤中更为突出。顺磁性成分的增加源于缺氧、瘤内出血导致的铁水平升高、血脑屏障破坏、新生血管形成以及铁代谢异常等因素；抗磁性贡献则来自与肿瘤增殖相关的脂质积累和钙化。因此，研究磁化率对于理解胶质瘤病理至关重要。

胶质瘤的临床意义不仅限于肿瘤实质，坏死和瘤周水肿是侵袭性肿瘤的标志，瘤周水肿与主瘤体之外的浸润性肿瘤细胞相关。此外，囊变在少突胶质细胞瘤中常见。因此，多亚区磁化率分析可能比全肿瘤评估提供更全面的临床意义。

传统定量磁化率成像（QSM）能够精确量化组织磁化率，但既往研究多受限于样本量小或分析不够全面，且缺乏对胶质瘤多个不同亚区磁化率改变的系统研究。传统QSM的根本局限在于其测量体素平均磁化率，无法区分体素内顺磁性和抗磁性成分，这可能导致信号抵消效应，尤其在弥漫性胶质瘤中，复杂成分常共存于单个体素内，掩盖真实的磁化率特征。新开发的亚体素QSM技术——迭代磁化率源分离（APART-QSM）采用迭代数据拟合，可同时分离和量化体素内的顺磁性和抗磁性物质，如铁和髓鞘。APART-QSM已应用于多种神经系统疾病，但其在胶质瘤综合表征中的潜力尚未充分探索。

因此，本研究旨在利用APART-QSM全面评估胶质瘤多亚区的亚体素磁化率改变，涵盖肿瘤实质、坏死、囊变和瘤周水肿；分析这些磁化率指标与肿瘤分级和分子基因型的关联，评估其对总生存期的预后价值；研究瘤周水肿随肿瘤边缘距离增加的空间磁化率变化；开发条件推断树（CIT）模型基于多亚区磁化率特征进行基因分型；并在前瞻性亚组中进行磁化率与铁含量的组织学验证。

二、研究设计与关键方法

研究人员回顾性筛选2019年2月至2023年10月间179例经病理确诊并在术前接受MRI检查的胶质瘤患者，最终纳入120例，另前瞻性纳入6例用于组织学验证。研究经中山大学附属第一医院机构审查委员会批准。MRI采用3-T扫描仪（MAGNETOM Prisma，西门子医疗），QSM在造影剂注射前使用三维多回波梯度回波序列采集。APART-QSM处理流程包括预处理（脑提取、相位解缠、V-SHARP、STAR-QSM）和迭代分离（信号建模、核回归、交替更新磁化率和衰减核直至收敛），并整合两级磁源估计策略处理磁化率伪影。多亚区ROI由两位经验丰富的神经放射科医生在对比增强T1加权MPRAGE、T2加权和FLAIR图像上使用ITK-SNAP软件手动勾画，包括肿瘤实质、瘤周水肿、坏死和囊变区域，第三位神经放射科医生独立勾画以评估观察者间一致性。瘤周水肿通过FSL软件向外逐步扩张肿瘤掩膜，将水肿区域等分为四个等距同心亚区（Edema1至Edema4）。对侧正常表现组织掩膜通过镜像肿瘤和水肿合并掩膜生成。分子检测包括IDH1/2突变免疫组化和高通量测序，1p/19q共缺失通过荧光原位杂交确定。前瞻性亚组中，术中肿瘤标本采用Perls普鲁士蓝染色评估铁沉积，免疫组化检测Ki-67增殖指数。统计分析包括Wilcoxon符号秩检验、Mann-Whitney U检验、重复测量方差分析、Kaplan-Meier生存分析、Cox比例风险回归以及Pearson/Spearman相关性分析。CIT基因分型模型使用R软件party包构建，将肿瘤分为三型：IDH突变无1p/19q共缺失（Ⅰ型）、IDH突变伴1p/19q共缺失（Ⅱ型）、IDH野生型（Ⅲ型），训练集占60%，测试集占40%，并进行重复十折交叉验证。

三、研究结果

1. 1.
   患者特征与观察者间一致性

共纳入120例胶质瘤患者（年龄47±13岁，范围19-70岁，女性51例），其中59例IDH突变（48例低级别、11例高级别），61例IDH野生型（4例低级别、57例高级别），20例IDH突变和1例IDH野生型存在1p/19q共缺失。随访期间54例死亡，66例删失。所有肿瘤亚区的磁化率测量均表现出极佳的观察者间一致性（p<0.001）。

1. 2.
   肿瘤实质的磁化率改变

与对侧正常表现组织（CNAT）相比，高级别胶质瘤的肿瘤实质（TP）表现出显著更高的顺磁性磁化率（p=0.044），而低级别胶质瘤的bulk、顺磁性和抗磁性磁化率均显著降低（p≤0.006）。高级别胶质瘤TP的顺磁性和抗磁性磁化率显著高于低级别胶质瘤（p<0.001）。IDH突变型胶质瘤TP的bulk、顺磁性和抗磁性磁化率显著低于CNAT（p≤0.015），IDH野生型则显著升高（p≤0.034），且IDH野生型显著高于IDH突变型（p<0.001）。少突胶质细胞瘤与非少突胶质细胞瘤之间无显著差异。

1. 3.
   瘤周水肿的磁化率改变

所有胶质瘤的瘤周水肿（PE）bulk和顺磁性磁化率显著低于CNAT（p<0.001）。高级别胶质瘤PE的bulk和顺磁性磁化率显著降低（p<0.001），低级别胶质瘤无显著差异。IDH突变型和IDH野生型均显著降低（p≤0.012和p≤0.001），两基因型间无显著差异。非少突胶质细胞瘤PE显著降低（p<0.001），少突胶质细胞瘤无显著差异。

在PE亚区分析中，顺磁性和抗磁性磁化率均与距肿瘤边缘距离显著相关（p≤0.008）。顺磁性磁化率在最近的Edema1最高（p≤0.022），在Edema2最低（p≤0.005）。抗磁性磁化率同样在Edema1最高，Edema2最低（p≤0.041），呈现先降低后升高的非线性空间模式。

1. 4.
   坏死的磁化率改变

所有胶质瘤的坏死区bulk、抗磁性和顺磁性磁化率均显著升高（p≤0.025）。高级别胶质瘤坏死区bulk和顺磁性磁化率显著升高（p<0.001），低级别无显著改变。IDH野生型坏死区bulk、顺磁性和抗磁性磁化率均升高（p≤0.021），非少突胶质细胞瘤bulk和顺磁性升高（p<0.001），而IDH突变型和少突胶质细胞瘤无显著变化。

1. 5.
   囊变的磁化率改变

所有胶质瘤的囊变（CD）磁化率与CNAT无显著差异。非少突胶质细胞瘤CD的抗磁性磁化率显著降低（p=0.019），少突胶质细胞瘤CD的bulk降低（p=0.028）但抗磁性磁化率升高（p=0.043），且少突胶质细胞瘤CD的bulk显著低于、抗磁性显著高于非少突胶质细胞瘤（p≤0.012）。

1. 6.
   基于多亚区磁化率的CIT基因分型模型

CIT模型在训练集准确率为0.767（95%CI：0.670-0.864），测试集为0.702（95%CI：0.571-0.833）。训练集中Ⅰ型AUC为0.833（敏感性83%、特异性80%），Ⅱ型AUC为0.768（敏感性0%、特异性100%），Ⅲ型AUC为0.909（敏感性97%、特异性81%）。测试集中Ⅰ型AUC为0.851（敏感性93%、特异性81%），Ⅱ型AUC为0.619（敏感性0%、特异性100%），Ⅲ型AUC为0.776（敏感性79%、特异性65%）。CIT分析识别出TP的抗磁性磁化率和PE的顺磁性磁化率为分子分类的显著预测因子。

1. 7.
   磁化率与总生存期的相关性

Kaplan-Meier分析和单变量Cox回归显示，TP的顺磁性磁化率（log-rank=12.209，p<0.001，HR：1.021，95%CI：1.003-1.040，p=0.025）和抗磁性磁化率（log-rank=13.239，p<0.001，HR：1.037，95%CI：1.011-1.062，p=0.004）均与总生存期显著相关。但多变量Cox回归中仅年龄（HR：1.035，95%CI：1.008-1.062，p=0.001）为独立预后因素。

1. 8.
   磁化率与铁含量及肿瘤增殖的相关性

在前瞻性亚组（n=6）中，铁沉积与顺磁性磁化率显著正相关（r=0.901，p=0.014），铁含量与bulk和抗磁性磁化率无显著关联。Ki-67与顺磁性（r=0.841，p=0.036）和抗磁性（r=0.841，p=0.036）磁化率均显著相关。

四、讨论与结论

讨论部分指出，在更具侵袭性的胶质瘤中，顺磁性磁化率升高可能归因于瘤内铁沉积增加，与新生血管形成、血脑屏障破坏和铁代谢异常相关，缺氧通过增加脱氧血红蛋白水平进一步增强顺磁性信号。抗磁性磁化率的同步升高可能与快速肿瘤增殖相关的脂质积累有关，这与Ki-67与抗磁性磁化率的正相关一致。Ki-67与顺磁性磁化率的正相关可能源于增强的瘤内铁代谢。侵袭性较低的胶质瘤表现出较弱的抗磁性和顺磁性磁化率，可能归因于其均质组织结构和较高含水量。

瘤周水肿中顺磁性和抗磁性值的降低可能归因于水肿中升高的含水量对磁化率信号的稀释效应。PE亚区中非线性的空间模式可能反映了富含铁的浸润性肿瘤细胞和炎症细胞与含有大量弱抗磁性水的水肿之间的动态相互作用。坏死区抗磁性磁化率升高可能源于坏死碎片和变性蛋白。少突胶质细胞瘤CD较高的抗磁性磁化率可能源于瘤内钙化，而非少突胶质细胞瘤较低的抗磁性磁化率反映了CD中弱抗磁性水的优势。

CIT模型识别出TP抗磁性磁化率和PE顺磁性磁化率为胶质瘤基因分型的关键判别特征，表明这些区域的亚体素指标可能提供比CD、坏死或传统bulk磁化率更多的基因分型信息。但模型对Ⅱ型胶质瘤性能有限，主要归因于队列中少突胶质细胞瘤病例数量有限的数据不平衡，存在对少数亚型过拟合的风险。

研究局限性包括：排除技术欠佳病例可能引入选择偏倚；样本量相对有限，尤其少突胶质细胞瘤、含CD或坏死的肿瘤以及组织学验证队列；CIT模型缺乏外部验证队列；多数亚组分析采用名义未校正p值，应视为探索性；未直接验证脂质积累/钙化与抗磁性磁化率的关系；PE亚区和坏死的磁化率改变缺乏病理学确认。

结论：这项探索性研究证明，使用APART-QSM的多亚区磁化率分析揭示了胶质瘤各亚区独特且具有临床相关性的磁化率特征，与肿瘤分级和分子基因型相关，并与患者预后存在提示性关联。PE表现出独特的潜在距离相关磁化率模式，可能反映瘤周微环境特性。这些定量影像生物标志物能够评估铁含量和肿瘤增殖，在非侵入性分子分类和预后评估方面具有前景，支持其整合到精准神经肿瘤学框架中。