《The Egyptian Journal of Neurology, Psychiatry and Neurosurgery》：Expanding the spectrum of hereditary neuropathies caused by BSCL2 gene mutation: case report
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背景：远端遗传性运动神经病（distal hereditary motor neuropathies，dHMN）是一组遗传异质性遗传性疾病，由运动神经元逐渐进行性变性引起，导致孤立性远端肌无力和萎缩，不伴感觉受累。dHMN与腓骨肌萎缩症2型（Charcot M
背景：远端遗传性运动神经病（distal hereditary motor neuropathies，dHMN）是一组遗传异质性遗传性疾病，由运动神经元逐渐进行性变性引起，导致孤立性远端肌无力和萎缩，不伴感觉受累。dHMN与腓骨肌萎缩症2型（Charcot Marie Tooth type 2，CMT2）之间存在临床和遗传重叠并不少见。本文报道了一种与BSCL2基因致病性变异相关的罕见表现。该表现曾被认为是亚洲人群的特征。病例介绍：研究人员描述了一名携带BSCL2致病性变异（p.S90L）的埃及患者，其表现为Silver综合征（Silver syndrome）与dHMN的重叠表型。然而，亚临床电生理和组织病理学感觉异常的存在——该发现既往仅在亚洲患者中报道——使诊断转变为BSCL2相关CMT2。结论：尽管seipinopathy传统上被视为孤立性运动神经病，但BSCL2（p.S90L）变异已在不同种族背景患者中与轻度感觉异常相关，而不仅限于先前提出的亚洲患者。此外，研究人员推测dHMN中的感觉受累被低估，并与其他轴索性感觉运动神经病存在相当大的重叠。
研究背景与问题：远端遗传性运动神经病（dHMN）是一组遗传异质性罕见病，由运动轴索进行性变性所致，典型表现为缓慢进展的远端肌无力和萎缩，初累及下肢，后可累及近端腿肌和手内在肌，通常无感觉异常；可伴锥体束征、小脑症状和肌束颤动。dHMN与腓骨肌萎缩症2型（CMT2）的鉴别依赖无临床和/或电生理感觉异常，诊断基于感觉神经传导保留、复合肌肉动作电位（compound muscle action potential，CMAP）波幅正常或降低以及肌电图（electromyography，EMG）神经源性改变。已知30余个基因与dHMN相关，但多数患者仍无明确遗传诊断；部分基因突变可表现为dHMN或CMT2，导致临床和遗传重叠。BSCL2基因于2001年在Berardinelli–Seip先天性脂肪营养不良（Berardinelli–Seip congenital lipodystrophy，BSCL）患者中定位；2004年发现p.N88S和p.S90L杂合错义突变与Silver综合征或dHMN-V相关。多数常染色体显性BSCL2突变聚集于外显子3两个位点（c.263A>G，p.N88S；c.269C>T，p.S90L），无明确基因型-表型相关。两突变位于seipin的N-糖基化位点，导致错误折叠突变蛋白在内质网积聚，引起运动优势神经病即seipinopathy。BSCL2杂合致病变异与Silver综合征/痉挛性截瘫17型（spastic paraplegia 17，SPG17）、dHMN-V和CMT2等广谱表型相关。存在的问题是dHMN与CMT2在BSCL2相关疾病中鉴别困难，且亚临床感觉异常既往仅在亚洲患者报道。研究人员报道一名埃及患者携带BSCL2 p.S90L，表现为Silver综合征与dHMN重叠，但电生理和组织病理学显示亚临床感觉异常，使诊断改为BSCL2相关CMT2；该研究提示p.S90L相关轻度感觉异常并非亚洲人群特有，dHMN感觉受累可能被低估，强调全面神经生理评估和必要时病理评估。研究人员开展单例病例研究：来自埃及Ain Shams大学医学院外周神经门诊的24岁男性，非近亲父母，儿童期起病缓慢进展步态障碍，无痛；查体双侧对称远端肌无力和萎缩，上下肢受累，双足下垂，医学研究委员会（Medical Research Council，MRC）总分（MRC sum score，MRC-SS）为54，感觉检查正常，踝反射消失而膝、肱二头肌、肱三头肌反射活跃，双侧跖伸反应，不能足跟行走，高弓足和锤状趾；CMT神经病评分（CMT Neuropathy Score，CMTNSv2）为6，提示轻度残疾；父亲有细腿、异常步态和需瓣膜置换的心脏病。研究得出BSCL2相关CMT2诊断，扩展了BSCL2突变所致遗传性神经病表型谱和种族背景，提示单纯依据临床感觉正常可能漏诊亚临床感觉受累。意义在于重新认识dHMN与CMT2界限，推动综合电生理和病理评估。
关键技术方法：单例埃及患者来源于Ain Shams大学医学院外周神经门诊，经伦理委员会批准并签署知情同意。开展临床查体、MRC总分和CMTNSv2评估；运动与感觉神经传导研究及针EMG；颈椎MRI、超声心动图、常规血检；左腓肠神经活检行苏木精-伊红（hematoxylin and eosin，H&E）和电镜；外周血全外显子组测序（whole exome sequencing，WES）及拷贝数变异（copy number variant，CNV）分析，覆盖约41 Mb编码外显子及线粒体基因组，Illumina测序使>98%目标碱基覆盖≥20x，结合gnomAD、HGMD?、ClinVar、内部数据库及OMIM?评估变异。
研究结果：
病例介绍（Case presentation）：研究人员通过病史和查体发现儿童期起病、缓慢进展、对称远端肌无力萎缩、足畸形、上运动神经元体征和家族史，临床疑诊遗传性神经病；临床感觉检查正常。
电生理检查：运动神经传导显示腓总神经和胫神经CMAP波幅降低，正中、尺神经运动反应正常；感觉神经传导显示腓肠神经感觉神经动作电位（sensory nerve action potential，SNAP）波幅降低；针EMG显示大波幅运动单位电位募集减少的慢性神经源性改变。由此发现亚临床感觉异常和慢性神经源性改变。
影像学、实验室检查与神经活检：颈椎MRI排除共存脊髓病，无脊髓萎缩或异常信号；因父亲心脏病行超声心动图无异常；完整血细胞计数、肝肾功能、红细胞沉降率、维生素B1、B12、D3血清水平正常。左腓肠神经H&E显示大髓鞘纤维密度中度降低、内膜纤维化、无炎症细胞、内膜血管形态正常；电镜显示有髓和无髓纤维密度降低，支持长期病程且无炎症或间质病理。
遗传学检测与最终诊断：基于儿童期起病、逐渐进展、骨骼异常和父亲可能类似情况，选择WES及CNV分析；检出BSCL2外显子3杂合致病性变异c.269C>T（p.S90L），未检出其他相关变异；最终诊断BSCL2相关CMT2。
讨论总结与结论翻译：讨论指出BSCL2相关疾病中dHMN与CMT2鉴别困难；dHMN传统上为运动优势神经病，但轻微或亚临床感觉异常已有描述；BSCL2相关神经病异质，包括BSCL2相关dHMN、Silver综合征和CMT2；p.S90L似与不同种族轻度感觉异常相关，不仅亚洲患者；dHMN感觉受累可能被低估，需全面神经生理评估和必要时病理评估。研究结论部分翻译：在本报告中，研究人员在一名表现为dHMN与Silver综合征重叠表型的患者中识别出BSCL2基因已知致病性变异p.S90L，这与既往报道一致；然而，亚临床感觉异常的存在使诊断转变为BSCL2相关CMT2。起病年龄为青少年期，以远端肌无力和萎缩为主，伴有提示常染色体显性遗传的家族史。患者还表现出足部畸形，包括高弓足和锤状趾。如seipinopathy所预期，上运动神经元受累明显，表现为跖伸反应（Babinski sign）和深反射活跃。然而，传导研究显示SNAP降低，腓肠神经活检显示有髓神经纤维密度降低。因此，诊断被修订为BSCL2相关CMT2。在BSCL2相关疾病中，dHMN与CMT2的鉴别可能具有挑战性。尽管dHMN传统上被认为是主要累及运动的神经病，但轻微或亚临床感觉异常已有描述。BSCL2相关神经系统疾病尤其异质，包括BSCL2相关dHMN、Silver综合征和CMT2等表型。尽管seipinopathy传统上被视为运动优势神经病，但BSCL2 p.S90L变异似乎与不同种族人群中的轻度感觉异常相关，而不仅是先前推测的亚洲患者。最后，研究人员推测dHMN中的感觉受累可能被低估，这强调全面神经生理评估以及必要时病理评估的重要性。
