《The Egyptian Journal of Neurology, Psychiatry and Neurosurgery》：Reported effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in multiple sclerosis: a scoping review of preclinical and clinical studies
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背景：多发性硬化（MS）是一种神经炎症性和神经退行性疾病，现有疗法主要靶向外周免疫，神经退行性改变未得到有效干预。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）在神经退行性疾病的临床前模型中显示出神经保护和抗炎作用，尽管其在阿尔茨海默病和帕金森病中的3期临
背景：多发性硬化（MS）是一种神经炎症性和神经退行性疾病，现有疗法主要靶向外周免疫，神经退行性改变未得到有效干预。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）在神经退行性疾病的临床前模型中显示出神经保护和抗炎作用，尽管其在阿尔茨海默病和帕金森病中的3期临床试验结果为阴性。本范围综述旨在梳理GLP-1 RAs在MS中现有证据的广度与性质。
方法：本研究遵循乔安娜·布里格斯研究所（JBI）方法论及PRISMA-ScR清单。PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus、Web of Science和LILACS数据库最后一次检索时间为2026年10月，无时间或语言限制。纳入标准遵循人群-概念-情境（PCC）框架：MS患者或临床前/体外脱髓鞘模型、使用任意GLP-1 RA、任意研究情境。筛选由三名评审人员盲法独立进行，第四名评审人员解决分歧。数据被提取并以叙述性方式汇总。
结果：在筛选的396条独立记录中，共纳入14项研究：10项临床前研究和4项临床研究。临床前研究虽然在模型、药物、剂量和结局方面存在异质性，但10项研究中有9项报告了有益效应（疾病严重程度降低或发病延迟，并伴有抗炎和神经保护作用）。临床证据主要集中在安全性、耐受性和代谢结局方面；唯一一项随机试验（n = 28）未检测到对神经退行性生物标志物或影像学指标的显著影响。
结论：GLP-1 RAs是MS领域值得进一步研究的候选药物，但其在人类中的疾病修饰作用尚未得到证实。血脑屏障穿透性、剂量换算及摄食控制是开展充分把握度、生物标志物引导的临床试验所需考虑的重要因素。
论文主体内容总结
引言
多发性硬化（MS）是一种持续性的免疫驱动性中枢神经系统疾病，在持续的神经炎症背景下发生进行性神经退行性改变。2024年全球约有310万MS患者（每10万人口38.1例），以女性居多。目前认识到MS的残疾累积在很大程度上独立于临床复发，无复发活动进展（PIRA）估计占典型复发型MS所有残疾累积事件的至少一半。尽管已有多种靶向外周免疫激活的疾病修饰疗法，但针对进行性神经退行性成分的治疗选择仍然不足，慢性神经炎症、胶质细胞病理和髓鞘再生失败仍是进行性疾病的核心特征。
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是由肠道L细胞自然分泌的肠促胰岛素激素，可增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放；GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）作为肠促胰岛素类似物被开发，已获批用于2型糖尿病（T2DM）和肥胖症的治疗。此外，GLP-1 RAs在多个器官和系统中显示出抗炎和细胞保护特性。GLP-1受体广泛分布于中枢神经系统，包括海马、下丘脑和小脑。不同GLP-1 RAs进入大脑的途径存在差异：艾塞那肽（exenatide）和利司那肽（lixisenatide）等药物更易穿过血脑屏障（BBB），而利拉鲁肽（liraglutide）和司美格鲁肽（semaglutide）等酰化药物主要通过室周器官到达大脑。
GLP-1受体在中枢的广泛表达推动了GLP-1 RAs在神经退行性疾病中的研究，但临床结果不一致。在帕金森病中，艾塞那肽和利司那肽的2期研究报告运动进展较安慰剂组减慢，但利司那肽治疗组近半数参与者出现恶心；相比之下，艾塞那肽的3期试验在96周内未显示获益。在阿尔茨海默病中，利拉鲁肽的2b期试验未达到主要代谢终点，但作为次要结局报告了执行功能改善和脑萎缩减少；然而，两项口服司美格鲁肽的3期试验（共约3800名参与者）未发现临床进展减缓的证据。
MS啮齿动物模型的临床前研究已报告GLP-1 RAs可减少反应性星形胶质增生、氧化应激和神经炎症，改善髓鞘形成并发挥神经保护作用。然而，这些数据凸显了持续存在的空白，包括对特定胶质细胞和血管细胞群中中枢GLP-1受体信号传导的理解有限、临床前剂量如何转化为人类剂量存在不确定性，以及缺乏大规模临床证据证实GLP-1 RAs在神经退行性疾病中的神经保护作用。
已有叙述性综述和系统综述对部分文献进行了总结，但据研究人员所知，尚无范围综述将GLP-1 RAs在MS和脱髓鞘疾病模型中的临床前、临床、机制、安全性和代谢证据进行联合梳理。鉴于该新兴领域研究设计、人群和结局的预期异质性，采用范围综述方法最为合适，以绘制证据图谱而非评估单一干预措施的疗效。
方法
本范围综述遵循乔安娜·布里格斯研究所（JBI）方法学框架，报告遵循系统综述和荟萃分析首选报告项目范围综述扩展版（PRISMA-ScR）清单。采用JBI认可的人群、概念和情境（PCC）结构作为纳入标准的基础：人群为符合公认诊断标准的MS患者（不限临床表型），或使用与MS等效的脱髓鞘/神经炎症疾病模型的临床前或体外研究；概念为使用任意GLP-1 RA；情境为任意临床或实验环境。综述问题为：“GLP-1 RAs在临床MS和临床前MS模型中报告的效应是什么？”
完整电子检索策略由专业图书馆员参与制定，整合了GLP-1 RAs相关术语（包括司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽、exendin-4、利司那肽、替尔泊肽（tirzepatide，一种GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽双受体激动剂）以及NLY01（聚乙二醇化艾塞那肽类似物））与MS和实验性脱髓鞘模型相关术语。未进行额外的手工检索、参考文献列表筛查、引文追踪或与作者联系。会议摘要、综述、研究方案和无可报告结局数据的试验注册记录以及无全文的记录被排除。试验注册平台（ClinicalTrials.gov和WHO国际临床试验注册平台，ICTRP）于2026年10月4日检索以识别进行中或未发表的试验。
2026年10月4日在五个电子数据库进行的最新检索共获得746条记录。使用TERA去重工具移除350条重复记录，其余396条记录导入Rayyan。标题和摘要筛选由三名评审人员盲法独立进行，第四名评审人员解决分歧。30条记录进入全文评估，此阶段排除16条记录：15条仅为会议摘要或海报，1条因研究创伤性脊髓损伤导致的脱髓鞘模型而非与MS等效的脱髓鞘疾病模型被排除。最终纳入14项研究。试验注册平台检索识别出5条记录，对应3项独特研究，均处于进行中或暂停状态且无已发布结果，因无结局数据而不符合纳入标准。
研究结果以叙述性方式综合并描述性汇总。审查方案事先制定但未在公共平台注册。数据由两名评审人员使用预先制定的标准化数据提取表独立提取。提取变量包括研究设计、物种/品系/性别、GLP-1 RA种类/剂量/途径/时间、对照、样本量、体重和摄食量、方法学报告（包括随机化、盲法、样本量论证和ARRIVE合规性）、结局和资助来源。由于本研究仅依赖已发表数据，无需伦理委员会批准。根据JBI指南，本综述旨在绘制证据的广度、范围和特征，因此未进行方法学质量或偏倚风险的正式评估。
结果
证据来源特征：在14项纳入研究中，10项为临床前研究，使用实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）或化学诱导脱髓鞘模型（包括cuprizone模型）；其中3项还纳入了补充体外实验（BV2小胶质细胞系、原代大鼠小胶质细胞、原代小鼠少突胶质前体细胞），1项包含计算机分子对接。4项研究涉及MS患者：2项回顾性队列研究、1项开放标签随机概念验证试验和1项基于注册登记的横断面调查。研究来自美国（n = 5）、中国（n = 2）、埃及（n = 2），以及印度、丹麦、台湾、韩国、斯洛伐克各1项。10项研究（71%）报告了外部资助来源，4项（29%）明确声明未获得专项外部资助。3项研究披露了GLP-1 RA制造商的直接参与。评估的GLP-1 RAs包括司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽、exendin-4、替尔泊肽和实验性长效激动剂NLY01。临床前研究中药物经皮下、腹腔或口服给药；临床研究中使用了注射和口服制剂。临床前研究组样本量为4至28只动物，临床研究纳入28至4181名参与者。10项临床前研究中，7项报告了随机化、4项报告了盲法、2项报告了样本量论证，无一项引用ARRIVE指南。动物模型研究持续时间为11至43天，临床研究持续时间为12个月至平均3.0年。
神经保护与疾病修饰结局：10项临床前研究中有9项报告了有益效应。在7项使用EAE模型的研究中，GLP-1 RAs降低了临床严重程度或延迟了疾病发作。司美格鲁肽减轻了运动和认知缺陷并减少了胼胝体脱髓鞘。利拉鲁肽显著降低了峰值临床评分、延迟了疾病发作并改善了脊髓脱髓鞘，其中一项研究将临床症状出现延迟了两天并降低了疾病严重程度。NLY01延迟了疾病发作、降低了临床严重程度并减轻了视网膜神经节细胞丢失。度拉糖肽减轻了临床表现并延迟了疾病发作。exendin-4在症状出现后给药改善了临床症状并逆转了脱髓鞘。在3项毒素诱导模型中结果一致性较差：在溴化乙锭模型中，司美格鲁肽改善了运动协调、空间记忆和运动表现并减少了组织学脱髓鞘；在cuprizone模型中，利拉鲁肽在暴露第二周开始给药改善了运动和运动表现、保留了脑重并减少了胼胝体脱髓鞘；相比之下，NLY01仅在cuprizone混入饮食时才似乎减轻了脱髓鞘，作者将此归因于摄食减少导致的cuprizone摄入降低，当cuprizone以固定剂量经口灌胃给药时NLY01未防止脱髓鞘，在cuprizone暴露联合髓鞘反应性Th17细胞过继转移的模型中NLY01既未促进髓鞘再生也未改变临床评分。临床证据更为有限：12个月的度拉糖肽辅助治疗随机开放标签试验（30例随机化，28例分析）在复发缓解型MS中发现血浆神经丝轻链（NfL）或磁共振成像（MRI）体积指标无变化，但探索性分析提示步行速度可能有功能获益。两项回顾性队列报告大多数患者临床和残疾状态稳定，但评估的是与治疗前数值的比较而非同期对照组。
病理生理机制：临床前机制研究涉及多种抗炎和神经保护通路。司美格鲁肽恢复了脑和脑脊液中胰岛素样生长因子1（IGF-1）和GLP-1水平，降低了肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素（IL）-1β，并保留了髓鞘碱性蛋白；还激活了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）并抑制了糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β），伴随涉及核因子E2相关因子2（Nrf2）和超氧化物歧化酶（SOD）的抗氧化活性以及涉及核因子κB（NF-κB）和TNF-α的抗炎作用。利拉鲁肽降低了脾脏辅助性T细胞1（Th1）细胞比例，表明存在外周免疫调节；还激活了AMP活化蛋白激酶（AMPK），抑制了NOD样受体家族含吡啶结构域3（NLRP3）炎症小体，降低了IL-1β和IL-6。NLY01抑制了外周免疫细胞活化并减少了向中枢神经系统的募集，伴随趋化因子和胶质基因表达的变化。利拉鲁肽还增加了锰超氧化物歧化酶（MnSOD）并减少了淀粉样前体蛋白（轴突损伤标志物）。度拉糖肽减少了Th1/Th17组织浸润和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）产生。exendin-4抑制了脊髓和小胶质细胞中NF-κB激活和促炎细胞因子产生。在cuprizone模型中，利拉鲁肽激活了AMPK/去乙酰化酶1（SIRT1）通路和自噬，抑制了高迁移率族蛋白B1（HMGB1）/Toll样受体4（TLR-4）/NF-κB轴、NLRP3炎症小体、caspase-1和IL-1β，这些效应与减少小胶质增生及增加髓鞘碱性蛋白和少突胶质细胞转录因子2（Olig2）表达相关，且可被AMPK抑制部分减弱。一项研究发现GLP-1受体在成熟少突胶质细胞中表达但不在少突胶质前体细胞中表达，且NLY01在髓鞘再生期间未改变少突胶质谱系细胞数量或CD3+ T细胞浸润。在唯一报告机制生物标志物的临床研究中，12个月度拉糖肽辅助治疗后血浆NfL无变化。
安全性：安全性数据报告不一致。临床前研究中仅一项明确报告了不良结局，描述了利拉鲁肽剂量筛选阶段的意外死亡；其余动物模型未报告不良事件。在人类研究中，一项队列报告GLP-1 RA启动后无死亡或住院，出现1例过敏反应（对利拉鲁肽）；另一队列报告29%患者出现胃肠道不良事件，6%因不耐受停药；随机试验在12个月内未记录不良事件和停药。这些数据来自非对照队列和小型开放标签试验，未报告正式因果关系评估，横断面调查未收集不良效应数据。
代谢结局：代谢结局在临床前和临床环境中均有报告。10项动物研究中有7项评估了体重，仅1项报告了摄食量。在一项研究中，NLY01诱导了显著体重减轻和摄食减少，降低了饮食方案中的cuprizone消耗，混淆了其对脱髓鞘的表面保护效应。在人类中，GLP-1 RA使用与体重指数（BMI）降低和体重减轻相关，一项队列报告平均每月减轻0.47 kg，略低于非MS人群的预期；另一队列报告有效减重伴随维生素D水平显著升高；随机试验报告了体重、BMI、体脂和糖耐量的改善。在4181名符合条件的MS受访者横断面调查中，301人报告曾使用、222人目前正在使用司美格鲁肽或替尔泊肽；使用者更年轻、病程更短、心脏代谢合并症更多。
