《Current Treatment Options in Neurology》：Precision Medicine and Genotype-Targeted Therapies in Parkinson’s Disease
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综述目的：本文综述帕金森病（Parkinson’s disease, PD）疾病修饰治疗（disease-modifying therapy）的当前前景，重点聚焦针对该病的基因型靶向治疗（genotype-targeted treatments）。近期发现：超
综述目的：本文综述帕金森病（Parkinson’s disease, PD）疾病修饰治疗（disease-modifying therapy）的当前前景，重点聚焦针对该病的基因型靶向治疗（genotype-targeted treatments）。近期发现：超过100个基因和位点与PD发病机制相关。这些基因具有多样的细胞功能，对相关作用的研究为理解PD发病机制提供了洞见，并进而识别出多个可能的疾病修饰靶点。迄今最有前景的进展集中于GBA1、LRRK2、PINK1/PRKN和SNCA，已提出采用分子伴侣（molecular chaperones）、反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides, ASOs）、小分子抑制剂/激活剂（small molecule inhibitors/activators）及基因治疗（gene therapies）等治疗策略。总结：目前尚无获批药物可延缓或阻止PD进展，PD为全球第二常见神经退行性疾病（neurodegenerative disease）。然而，多种潜在的基因型靶向治疗选择已被开发，并已推进至临床前（pre-clinical）和临床阶段（clinical phase）研究，多项试验预计不久将报告结果。
Introduction：PD为全球第二常见神经退行性疾病，患病率持续上升，预计2050年全球患者可达2100万至3000万。左旋多巴及深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）等可改善症状，但尚缺乏延缓或阻止疾病进程的疗法。逾100个基因和位点与PD发病机制相关；15%–25%患者有家族史，约15%–20%可识别风险基因变异，5%–10%为孟德尔遗传形式，包括常染色体显性SNCA、LRRK2、VPS35及常染色体隐性PRKN、PINK1、DJ-1，GBA1则为常见低外显率风险变异。相关基因参与溶酶体、线粒体等通路。精准医学（precision medicine）整合基因组、环境与生活方式信息，但当前仍处于靶向治疗探索阶段，本综述聚焦该方向。
GBA1：GBA1变异为PD最常见遗传风险因素，全球患病率存在差异。该基因位于1q22，编码溶酶体葡萄糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase, GCase），催化葡萄糖神经酰胺（glucosylceramide, GluCer）分解。GBA1双等位变异导致戈谢病（Gaucher disease, GD），单等位变异可增加PD风险；变异按GD风险分为严重、轻型及风险型。GBA1-PD外显率约10%–20%，变异类型影响风险。GCase功能障碍可导致溶酶体功能障碍、自噬受损、泛素-蛋白酶体通路（ubiquitin-proteasome pathway, UPS）负荷、内质网（endoplasmic reticulum, ER）应激、脂膜改变、α-突触核蛋白（alpha-synuclein, αSyn）聚集及线粒体功能障碍。GBA1-PD常表现为发病更早、进展更快、运动症状及认知和非运动症状负担更重。治疗策略包括GCase分子伴侣、变构激活剂、酶替代治疗、底物还原治疗及基因治疗。
Molecular Chaperones：Ambroxol为pH依赖性GCase分子伴侣，可在ER内结合GCase并护送其至溶酶体，在酸性环境中释放；其还可能调节内质网相关降解（ER-associated degradation, ERAD）、增强自噬。早期剂量递增试验显示良好的安全性和耐受性，口服后脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）Ambroxol及GCase水平升高，运动障碍学会统一帕金森病评定量表（Movement Disorders Society-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, MDS-UPDRS）Part 3评分改善。多项在GBA1变异携带者及PDD/LBD中开展的试验正在进行或已完成，部分认知终点试验结果待报告；另有PDD试验未达预期。
Allosteric Activators：变构激活剂结合GCase非活性位点以增强活性。Pariceract为口服变构GCase激活剂，依赖溶酶体膜脂环境，临床前可见GCase活性升高及GluCer下降，但2期研究因缺乏疗效终止。GT-02287和GT-02329可改善突变GCase折叠、溶酶体转运及功能，并降低ER应激；GT-02287在健康志愿者中安全性良好，PD患者1B期研究正在进行。VQ-101在PD患者中显示良好安全性和耐受性，其他脑穿透性变构激活剂及GT-02216等仍处于早期研究。
Enzyme Replacement Therapy (ERT)：GCase酶替代治疗已用于非神经型GD，但口服制剂不能跨越血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）。研究采用微泡介导的磁共振引导聚焦超声（magnetic resonance-guided focused ultrasound, MRgFUS）可逆性开放BBB，经壳核递送GCase；1期试验显示BBB开放与恢复成功，6个月时MDS-UPDRS Part 3评分下降。含GBA1变异及非变异PD患者的1/2期开放标签试验正在进行。
Substrate Reduction Therapy (SRT)：SRT通过抑制葡萄糖神经酰胺合酶降低GluCer蓄积。脑穿透性抑制剂Venglustat在1期可降低CSF GluCer，但2期研究在GBA1-PD患者中未显示主要复合终点获益，尽管CSF GluCer下降。病理学研究对GBA1-PD患者GluCer是否显著升高提出疑问，使该策略面临争议。
Gene Therapy：GBA1基因治疗通过病毒载体，常用腺相关病毒（adeno-associated virus, AAV），递送正常基因以恢复GCase活性。小鼠模型中可见GCase活性升高、αSyn及神经炎症下降和行为改善。AAV9-GBA1（LY3884961）正在中重度且至少携带一个GBA1变异的PD患者中开展1/2期开放标签多中心试验，经枕大池神经外科递送；该药也在GD中评估。
LRRK2：富亮氨酸重复激酶2（leucine-rich repeat kinase 2, LRRK2）变异见于1%–2%PD患者，外显率约20%–40%，在某些人群更常见。LRRK2-PD临床表型通常较温和，运动症状较轻、进展较慢、对左旋多巴反应较好、非运动症状较少。LRRK2基因有51个外显子，常见变异为G2019S，多导致功能获得；其蛋白参与囊泡运输、自噬及溶酶体稳态。LRRK2活性上调可见于遗传变异、部分散发性及GBA1变异PD，故靶向该通路可能具有较广获益。策略包括LRRK2抑制剂及反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO）。
LRRK2 Inhibitors：1型激酶抑制剂结合并阻断活性构象ATP结合位点，2型抑制剂稳定非活性构象；2型尚无人体试验。多种1型抑制剂已进入临床，BIIB122/DNL151在健康志愿者及轻中度PD中显示安全耐受并降低CSF和血清LRRK2活性标志物；3期LIGHTHOUSE终止，后续LUMA 2b期在早期PD中未显示MDS-UPDRS II/III总分显著变化，散发性PD开发终止，而仅纳入LRRK2患者的BEACON试验继续，终点为安全性、耐受性及生物标志物。DNL201、NEU-411、NEU-723等处于不同开发阶段。动物研究提示较早期、选择性较低的抑制剂可致肺和肾改变，停药可逆；临床试验已要求肺肾毒性监测，目前未见显著临床毒性。LRRK2 GTPase抑制及变构抑制剂仍处早期。
LRRK2 ASOs：ASO降低LRRK2生成在临床前显示前景。BIIB094（ION859）为鞘内给药LRRK2 mRNA ASO，1期REASON试验显示安全耐受并降低CSF LRRK2，但后续开发已停止。
PINK1 and Parkin：PINK1编码激酶，可结合受损线粒体并招募由PRKN编码的E3泛素连接酶Parkin，后者标记受损线粒体以启动线粒体自噬。PINK1或PRKN纯合/复合杂合变异可致早发型PD，进展慢、左旋多巴反应好、认知障碍率低。PRKN为全球早发型PD最常见单基因病因，PINK1约占早发型病例5%。增强该通路的策略包括小分子上调剂MTK458、FB231及泛素特异性蛋白酶30（ubiquitin-specific protease 30, USP30）抑制剂。MTK458可降低小鼠αSyn负荷，但同类药ABBV1088的1期试验提前终止；线粒体毒性风险需关注。USP30抑制剂MTX115325处于1期。C-Abl在氧化应激下升高并可磷酸化Parkin而抑制其功能；C-Abl抑制剂nilotinib多项试验及荟萃分析未见获益，vodobatinib虽CSF浓度良好但临床标志物恶化并伴神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）升高；radotinib及risvodetinib仍在研究。AAV9-PARK2基因治疗及CRISPR-Cas9基因编辑处于早期。
SNCA：SNCA编码αSyn，是最早发现的PD相关基因；部分变异导致高外显率常染色体显性PD，部分为低外显率风险因素。错误折叠并聚集的αSyn形成Lewy体，是多数PD患者的病理标志，也见于非SNCA变异者。策略包括被动和主动免疫、抑制αSyn聚集或细胞间传播、增强清除及抑制生成。
Passive Immunization：被动免疫采用外源性抗αSyn单克隆抗体。Cinpanemab和prasinezumab临床前及1期结果积极，但cinpanemab的SPARK随机对照试验未见运动/非运动症状、日常生活能力或多巴胺转运体单光子发射计算机断层成像（dopamine transporter single-photon emission computed tomography, DAT-SPECT）显著改善，开发终止。Prasinezumab的PASADENA和PADOVA 2期试验未达显著差异，但事后分析及开放标签扩展与帕金森病进展标志物计划（Parkinson’s Progression Markers Initiative, PPMI）观察数据比较提示探索性获益；3期PARAISO已启动。MEDI1341/TAK-341在MSA 2期阴性后停止；amlenetug在MSA中呈非显著趋势，3期MASCOT正在进行；ABBV-0805在1期后暂停。
Active Immunization：主动免疫通过疫苗刺激内源性B细胞介导体液免疫，针对病理性αSyn并避免T细胞介导的细胞毒性，可能具有生产成本较低及给药频率较低的优势。UB-312 1期显示安全耐受并降低αSyn，尤其CSF抗体反应较强者；1b期在PD和MSA患者中进行。PD01A多项1期研究显示显著抗体反应，虽两年内回落但加强接种可快速恢复，高剂量组CSF寡聚体αSyn下降51%；改名AC-7104.056后的2期VacSYn正在进行。PD03A 1期阳性但抗体反应低于PD01A，未继续开发。
Aggregation/Propagation Inhibitors：抑制αSyn聚集或细胞间传播的药物已被探索。Minzasolmin的2a期ORCHESTRA试验未显示获益后停止。Emrusolmin为聚集抑制剂，已在MSA中进入2期。Memantine减轻αSyn病理的证据不一致；PD及DLB/PDD认知研究未见获益，部分视空间功能可能不利。其他策略包括抑制错误折叠αSyn触发的凋亡信号；Fas相关因子1（Fas-associated factor 1, FAF1）在PD脑中升高，其抑制剂KM-819在临床前减少多巴胺能神经元丢失，2期正在进行。SNCA ASO可降低αSyn生成及多巴胺能细胞功能障碍，ION464（BIIB101）正在MSA中评估。Buntanetap靶向APP mRNA 5’非翻译区（5’ untranslated region, 5’ UTR）铁反应元件，在PD和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）中呈炎症和神经退行标志物下降趋势；PD 3期中期结果未达主要终点但改善其他标志物。干扰RNA降低SNCA翻译及CRISPR/Cas9表观调控SNCA转录仍处临床前。
Conclusions：对PD遗传学认识的增强促进了针对致病通路的治疗开发；目前已有部分积极结果，但尚无药物上市，临床前至临床试验管线仍较强，更多结果预计不久公布。
Opinion Statement：目前尚无获批的遗传型PD靶向治疗，应尽可能告知患者相关临床试验。向患者及家属咨询遗传模式和外显率十分重要；随着基因检测可及性提高，理解无症状变异携带者的外显率将更重要。对有症状患者，变异可影响临床表现、疾病进展速度和并发症率。治疗选择亦需考虑：LRRK2-PD通常对左旋多巴反应良好，Parkin相关病对异动症更敏感；GBA1因认知受累风险较高，多巴胺激动剂应慎用，尤其疾病晚期；GBA1-PD的DBS因可能增加认知障碍而存在争议，但纵向研究尚未证实该风险。
