《Discover Neuroscience》：Systematic review of the neuroprotective potential of GLP1 receptor agonists and SGLT2 inhibitors in Alzheimer’s disease and cognitive impairment
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引言：阿尔茨海默病（AD）和认知障碍日益被认为通过胰岛素抵抗、代谢功能障碍和血管损伤与2型糖尿病（T2DM）相关。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）已成为潜在治疗策略。目的：系统评价GLP-1
引言：阿尔茨海默病（AD）和认知障碍日益被认为通过胰岛素抵抗、代谢功能障碍和血管损伤与2型糖尿病（T2DM）相关。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）已成为潜在治疗策略。目的：系统评价GLP-1 RAs和SGLT-2i对AD及相关认知障碍的影响，重点关注认知结局、神经影像学和阿尔茨海默病相关生物标志物。方法：按照PRISMA指南检索PubMed、Embase、Cochrane Central、Google Scholar、SpringerLink和主要试验注册库。纳入报告认知结局或AD相关生物标志物的随机对照试验（RCTs）和事后分析。合格人群包括AD、轻度认知障碍（MCI）或糖尿病相关认知下降个体。使用RoB 2评估偏倚风险，使用GRADE评估证据确定性。结果：纳入9项研究，包括2项大型心血管结局试验事后分析（24,653名参与者）和7项较小RCTs（317名参与者），共24,970名参与者。GLP-1 RAs，尤其是利拉鲁肽和度拉糖肽，显示出探索性认知、生物标志物和神经影像学信号，但未观察到临床认知结局的一致改善。艾塞那肽显示出对炎症和AD相关生物标志物的探索性调节作用。SGLT-2i证据有限，达格列净显示出初步认知或神经生物学效应，偶尔因认知训练而增强。由于异质性、样本量小、随访时间短和探索性分析，总体证据确定性低。结论：当前证据提示GLP-1 RAs存在早期机制信号，而SGLT-2i证据仍为初步。尚未证明一致的临床认知获益，需要更大规模、以认知为重点、整合认知、生物标志物和神经影像学结局的RCTs。PROSPERO：CRD420251083128。临床试验编号：不适用。
1 引言
该部分指出，控制不佳或严重的T2DM患者发生AD及其他痴呆（尤其血管性痴呆）的风险显著高于正常血糖个体。全球糖尿病和痴呆负担沉重，T2DM患者痴呆风险约高50%，其机制涉及糖尿病所致微血管和大血管损伤、脑血管完整性受损、胰岛素抵抗、脑能量代谢紊乱以及淀粉样β蛋白（Aβ）和过度磷酸化tau积聚。文章提出AD可被视为脑内胰岛素抵抗状态的概念框架，即“3型糖尿病”（T3DM），但强调其为概念而非正式诊断。基于共享代谢和神经退行通路，GLP-1 RAs和SGLT-2i因降糖外潜在神经保护作用成为研究重点。GLP-1 RAs可促进胰岛素分泌、延缓胃排空、减少进食，并在临床前研究中显示抗炎、抗氧化、减少Aβ聚集和tau过度磷酸化、减少神经元凋亡及促进神经发生等作用；SGLT-2i抑制肾近端小管葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，改善血糖、HbA
1c、体重和血压，但其认知效应研究较少。既往系统综述多混合随机与观察性研究或聚焦糖尿病人群，尚未全面且仅基于RCTs综合评估两类药物在AD及相关认知障碍中的证据，故本研究旨在定性总结RCTs中两类药物对认知结局、疾病进展、相关生物标志物和神经影像学结局的影响。
2 方法
2.1 检索策略
该综述遵循PRISMA指南并在PROSPERO注册（CRD420251083128）。检索时间自建库至2025年8月30日，数据库和试验注册库包括PubMed、Embase、Cochrane CENTRAL、ClinicalTrials.gov和WHO ICTRP，并以Google Scholar和SpringerLink补充检索。检索策略结合受控词汇（如MeSH和Emtree）与自由词，干预词涵盖GLP-1 RAs和SGLT-2i及其具体药物，疾病词涵盖AD、MCI、痴呆和认知下降，并限定英文。为减少发表偏倚，还检索试验注册库、筛选参考文献列表，并在审稿反馈后复核、澄清和重跑检索式。
2.2 纳入排除标准
纳入标准包括：任意样本量的RCTs或样本量≥2000的RCTs事后分析；成人AD、MCI或糖尿病相关认知损害；比较SGLT-2i或GLP-1 RAs与安慰剂或标准治疗；英文全文；评估认知结局（含痴呆发生）或神经退行相关生物标志物（如β-淀粉样蛋白或tau）。混合人群若报告随机比较及认知或神经退行结局亦可纳入；主要评估代谢结局的试验仅在报告认知、痴呆发生或神经退行生物标志物时纳入。排除系统综述、荟萃分析、部分结果、摘要、会议论文、方案、方法学细节不足报告、I期试验、以安全性/药代动力学/剂量优化等早期开发为主要目的的II期试验、动物/体外/计算机模拟研究及非英文文献。以疗效为重点且前瞻性评估认知、神经影像或AD相关生物标志物的II期试验可纳入；≥2000样本量阈值仅适用于事后分析。样本量或实施局限通过偏倚风险和证据确定性评估处理。
2.3 研究选择
记录导入Mendeley，由两名独立评价员筛选标题和摘要，随后全文评估，筛选一致率为92%；分歧通过讨论解决，未达成共识时由第三名评价员裁决。排除的全文文章和试验及原因另行列出。
2.4 数据提取和效应测量
由三名评价员使用结构化Excel表提取研究设计、干预/对照、人口学特征、持续时间、样本量、发表年份、研究地点和结局。缺失或不清楚数据未联系原作者，未作假设，仅限已发表数据。由于结局测量和研究设计异质性，结果采用叙述性综合，未计算合并效应量。认知结局按五个预设域分类：实质性认知损害、痴呆风险或疾病进展；认知表现（整体认知及记忆、注意、执行功能等领域）；功能结局（日常生活活动和生活质量）；神经影像学；AD相关生物标志物（炎症标志物、Aβ、tau及脑葡萄糖代谢指标）。
2.5 综合方法
未进行定量荟萃分析，故未实施统计异质性评估、亚组分析或敏感性分析。各结局域在决定不合并前均评估可行性，但研究在人群、干预药物、认知评估工具、结局定义和随访时长方面差异显著。采用结构化叙述性综合，按预设结局域分组，并在域内按干预类别（GLP-1 RAs与SGLT-2i）和人群（AD或MCI与糖尿病相关认知损害）解释。心血管结局试验（CVOTs）来源的痴呆发生结局被视为探索性次要结局，因母试验并非以认知终点为主要目的，且事件定义、随访和统计模型不同，未进行合并。
2.6 结局
疗效按上述五个预设结局域评估。
2.7 偏倚风险和确定性评估
RCTs偏倚风险采用Cochrane RoB 2工具评估，证据确定性采用GRADE方法评估。由于异质性大且无法荟萃分析，确定性评级基于叙述性证据体评估，考虑偏倚风险、不一致性、间接性和不精确性；发表偏倚纳入GRADE考虑，但因研究数量有限和异质性无法正式评估。RoB 2和GRADE由两名评价员独立完成，分歧由第三名评价员最终裁决。
2.8 报告偏倚评估
因未进行定量荟萃分析，无法正式评估发表偏倚（如漏斗图或Egger检验），故按PRISMA 2020对无定量综合系统综述的建议进行定性考虑。检索并比较临床试验注册条目与已发表报告，关注选择性结局报告，尤其是大型CVOTs来源的探索性或事后痴呆终点。因未合并，未评估小样本效应或漏斗图不对称性；通过系统检索已发表文献和灰色文献降低发表偏倚风险。
3 结果
PRISMA流程显示，去除重复和不合格记录后筛选8,714条记录，最终纳入9篇合格文献，包括7项小型RCTs（共317名参与者）和2项CVOTs事后分析（REWIND和EXSCEL，共24,653名参与者），合计24,970名参与者。结果按预设结局域叙述性综合。大多数研究偏倚风险为低风险或存在一些担忧，常见问题为分配隐藏不清楚、开放标签设计或认知结局为次要终点；一项研究因早期终止后结局数据缺失被评为高偏倚风险。GRADE评估显示安全性域证据确定性极低，其他结局（生物标志物、认知表现、功能结局及痴呆/AD发生）为极低至低确定性。
3.1 正在进行的研究
识别到Femminella等的ELAD IIb期RCT（利拉鲁肽治疗轻度AD）以及Cummings等的EVOKE和EVOKE+ III期试验（司美格鲁肽对认知功能和AD进展的影响）。截至最终检索日期，这些试验尚无完整发表结果；ELAD因原注册排除II期试验的标准而被排除，EVOKE和EVOKE+因无完整结局结果而不符合纳入条件。
3.2 按人群类型分层的发现
纳入试验人群异质，包括AD、MCI及T2DM或糖尿病前期等代谢性疾病个体。在已确诊AD的试验中，认知表现及神经影像或生物标志物结局总体稳定，未观察到一致的治疗相关改善。在MCI人群中，艾塞那肽未显著改善主要认知终点。在无明确神经退行性疾病的代谢定义人群中，认知结局与代谢指标共同评估，部分研究报告特定认知域或功能指标改善，但这些人群基线神经退行负担和研究目标差异大，应按人群分别解释。T2DM患者中血糖控制、体重下降、心血管危险因素和系统性炎症改善可能独立于直接神经保护机制影响认知，故代谢人群中的认知或生物标志物改善不能直接推定对AD具有疾病修饰作用。
3.3 支持潜在神经保护作用的临床和机制证据
3.3.1 临床认知结局
临床认知结局在不同人群中不一致。艾塞那肽在AD患者中未显著改善认知，尽管神经元细胞外囊泡（EV）Aβ
42水平下降；在MCI中亦未改善ADAS-Cog
11主要认知结局。利拉鲁肽在部分研究中改善延迟记忆、注意和执行功能，或改善短期记忆和复合记忆评分，但另一研究报告总认知与安慰剂无显著差异。达格列净在T2DM合并MCI个体中改善MMSE评分，但同时进行认知行为训练限制归因；在AD中显示认知表现有利趋势但样本小且非以确证临床效应为效能。度拉糖肽事后分析提示痴呆发生风险降低，但认知非主要终点，应谨慎解释。
3.3.2 生物标志物发现
部分试验显示对AD病理生理相关生物标志物的生物学效应，但未一致伴随临床获益。艾塞那肽降低神经元EV Aβ
42浓度，但认知和其他生物标志物无相应改善；艾塞那肽还调节循环炎症和血管相关蛋白，包括降低ficolin-2和纤溶酶原激活物抑制剂-1，并增加可溶性血管细胞黏附分子-1和细胞因子簇。达格列净未显著改变血浆淀粉样β和tau生物标志物。总体而言，生物标志物结果支持生物学活性，但不足以确立疾病修饰或临床意义认知获益。
3.3.3 神经影像学发现
神经影像学提供额外机制证据。利拉鲁肽治疗后功能磁共振成像（fMRI）显示气味诱导的海马激活增加，并伴随部分认知域改善，而达格列净和阿卡波糖无类似变化。利拉鲁肽研究中脑葡萄糖代谢率（CMRglc）下降被减弱，但认知稳定且淀粉样负荷未变，提示代谢效应可能先于可测临床改善。达格列净未显著影响神经元代谢完整性标志物N-乙酰天冬氨酸（NAA），但脑谷胱甘肽增加提示可能调节氧化应激通路。艾塞那肽未显著影响结构MRI或楔前叶J-PRESS磁共振波谱（MRS）代谢物，除天冬氨酸名义显著组×访视交互外。总体机制信号较临床认知改善更一致，但支持核心AD病理过程（Aβ积聚和神经退行）改变的证据仍有限，应视为探索性机制证据。
4 讨论
该综述为截至2025年8月30日首个仅综合RCT证据评估GLP-1 RAs和SGLT-2i与认知结局或AD关系的综述，既往综述多强调临床前或观察性数据。文章纳入达格列净在可能AD中的安慰剂对照试点RCT，并识别ELAD、EVOKE和EVOKE+等正在进行试验。抗糖尿病药物在代谢和心血管获益外，正扩展至心力衰竭和慢性肾脏病等适应症；SGLT-2i已获相关推荐。尽管临床前研究提示神经生物学效应，但AD随机临床数据有限，机制发现需谨慎解释。九项研究显示可能但不一致的生物学或认知调节信号，多数试验为探索性、样本小、结局和人群异质；GRADE为低至极低确定性，当前数据不足以指导临床实践或支持AD/认知障碍治疗推荐，应视为产生假设而非改变实践。人群异质性要求结果不应跨人群直接外推；T2DM或代谢功能障碍试验中，血糖控制、体重和代谢改变等间接效应不能排除。生物标志物和神经影像学发现较临床认知终点更一致有利，但应作为生物学活性探索性证据而非临床疗效证明。安全性报告不一致，正式评估安全性的试验未报告严重治疗相关不良事件；GLP-1 RAs常见胃肠道症状（恶心、食欲下降），达格列净常见轻度泌尿生殖症状，但不良事件报告不一致且多为次要结局。局限性包括合格研究仅9项、样本小、脱落率高、随访短、结局异质无法合并、检索限英文且可能遗漏其他数据库或未发表试验、研究解释存在主观性、仅涉及三种GLP-1 RAs和一种SGLT-2i、两项为CVOTs事后分析、糖尿病基线特征报告不一致、安全性证据不确定，以及ELAD和EVOKE/EVOKE+等大型试验尚在进行。未来RCTs应采用前瞻性标准化认知终点、足够样本量和更长随访，并整合生物标志物、神经影像与临床认知指标。
5 结论
该系统综述综合了GLP-1 RAs和SGLT-2i在AD、MCI或糖尿病相关认知下降中的RCT证据。研究结果异质且多为探索性，许多试验受样本量小和随访短限制。部分研究报告有利的生物标志物或神经影像学发现，支持生物学合理性，但这些机制信号未一致伴随临床认知结局改善。鉴于证据确定性低至极低，当前发现应谨慎解释并视为产生假设，而非已确认治疗效应；需要更大规模、效能充分、采用标准化认知终点的随机试验确定这些药物在神经退行性疾病中是否具有临床意义的作用。
