慢性戊型肝炎病毒（HEV）感染复杂治疗病程的相关危险因素：单中心回顾性队列研究

《Infection》：Risk factors associated with prolonged treatment courses of chronic hepatitis E

　　

背景与目的：慢性戊型肝炎病毒（HEV）感染是免疫抑制患者的重要并发症，且因对利巴韦林（RBV）应答不一而仍是治疗难点。研究人员旨在识别与延长治疗或治疗不成功相关的临床和生化因素。方法：在这项回顾性单中心研究中，研究人员分析了2016—2024年间治疗的41例慢性HEV感染患者（HEV RNA可检出≥12周）。将治疗时间延长（>12周）、再治疗或持续性病毒血症定义为复杂治疗病程。结果：患者中位年龄为54岁，10例（24.4%）为女性。诊断时转氨酶升高，中位丙氨酸氨基转移酶（ALT）为118 U/l，γ-谷氨酰转移酶（GGT）为127 U/l。中位弹性成像为6.2 kPa。4例死亡；30/37例（81%）需要RBV治疗。其中，16例（53.3%）在RBV治疗12周后实现HEV治愈，而11例（36.6%）需要更长疗程或再治疗。3例（10%）存在持续HEV感染。男性（p = 0.03）和年龄>50岁（p = 0.04）与复杂治疗病程相关。基线ALT正常及高ALT（>200 U/L）均与较差结局相关，而体重指数（BMI）<28 kg/m²与病毒血症延长相关。结论：在该回顾性队列中，年龄较大、男性及特定ALT模式与复杂治疗病程相关。然而，鉴于样本量有限、患者人群异质性及潜在混杂，这些探索性发现需谨慎解释。部分患者尽管接受治疗仍存在持续感染，凸显改进抗病毒策略和个体化管理的必要性。

研究背景与目的：HEV为Hepeviridae科RNA病毒，是全球急性病毒性肝炎的重要原因。全球约12.5%人群抗-HEV IgG阳性，欧洲血清流行率7.5%—32%。HEV有8个基因型，基因1、2型主要经粪—口传播，基因3型主要为人畜共患和食源性，与未熟肉、污染农产品或输血相关。急性感染常无症状，但孕妇等脆弱人群可发生急性肝衰竭，HEV感染还可诱发慢加急性肝衰竭，并与神经、肾脏等肝外表现相关。免疫抑制患者基因3型感染可慢性化，即HEV病毒血症持续>12周，并可进展为肝硬化；实体器官移植（SOT）患者约58% HEV感染呈慢性病程。除SOT外，干细胞移植（SCT）、血液肿瘤治疗或风湿病免疫抑制治疗也可易感；炎症性肠病及既往利妥昔单抗治疗患者亦有报道，提示免疫抑制程度和类型影响临床病程。当前管理包括尽可能减少免疫抑制及RBV治疗12周；尽管持续病毒学应答（SVR）率约75%，但相当比例患者需延长治疗或复发，且A723V、Y1320H、G1634R等耐药相关变异可能致治疗失败；RBV尚有溶血性贫血、白细胞减少和肾功能损害等副作用。因此，需要改进风险分层，识别延长或治疗失败风险患者。研究人员描述慢性HEV感染队列，评估临床病程，并识别与治疗失败或复杂治疗病程相关的预后因素。结果显示，年龄较大、男性及特定ALT模式与复杂治疗病程相关，但样本量小、人群异质和潜在混杂使结论需谨慎；部分患者治疗下仍持续感染，提示需改进抗病毒策略和个体化管理。

主要关键技术方法（≤250字）：研究为单中心回顾性队列，样本来自德国杜塞尔多夫大学医院2016—2024年确诊慢性HEV感染（HEV RNA持续≥12周）的41例患者；经医院数据库筛查HEV RNA阳性并复核临床及实验室资料确认，未对储存样本追加检测。采用常规临床病毒学检测（抗-HEV IgG/IgM化学发光免疫分析、HEV RNA实时反转录聚合酶链反应（RT-PCR））及开放阅读框1（ORF1）RNA依赖RNA聚合酶（RdRp）区半巢式RT-PCR和Sanger测序进行基因分型与变异分析；肝纤维化用弹性成像评估；统计采用GraphPad Prism 9.5.1，Wilcoxon T检验和Fisher精确检验，双侧p<0.05。

研究结果：
队列：2016年1月1日至2024年12月31日纳入41例确诊慢性HEV感染患者。中位年龄54岁，中位BMI 24.4 kg/m²，10例女性。诊断时转氨酶升高，中位ALT 118 U/L、天冬氨酸氨基转移酶（AST）68 U/L，中位GGT 127 U/L、碱性磷酸酶（ALP）94.5 U/L；中位血小板177,000/μL，中位肝硬度6.2 kPa，仅5例>10 kPa提示进展性纤维化；多数肾功能保留（中位肾小球滤过率（GFR）69 mL/min，慢性肾脏病（CKD）G2期）。全部患者免疫抑制：21例SOT，其中肾移植10例（47.6%）、心脏移植8例（38.1%），单例肝、肺及心肾联合移植；免疫抑制方案多为他克莫司+霉酚酸酯（MMF）+泼尼松龙（85.7%），或他克莫司+依维莫司+泼尼松龙（14.3%）。13例（31.7%）有SCT史，最常见急性髓系白血病（AML，53%）或非霍奇金淋巴瘤（NHL，31%）；10/13例于SCT后诊断HEV，中位间隔671天（范围3—1930天），其余3例诊断与SCT时间上紧邻。余7例无SOT或SCT史，为血液、自身免疫或其他严重基础病组成异质组；未见人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者。4例（2例SOT、2例SCT）在HEV治疗完成前死亡，1例SOT失访；4例均因基础病背景下脓毒症死亡，与HEV感染无关；这些患者纳入队列描述但排除治疗结局分析。7例减少免疫抑制后自发清除，30例接受RBV。转氨酶升高至HEV诊断中位20.5周（第25百分位6.3周，第75百分位37.5周）。8例病毒血症者HEV IgG和IgM均阴性。

治疗结局：复杂治疗病程定义为RBV治疗超过12周或治疗后持续感染；12周内病毒清除或减少免疫抑制后自发缓解为不复杂。30例治疗患者中14例（46%）发生复杂病程。

结局相关因素：男性（p = 0.034）和年龄>50岁（p = 0.04）与需延长治疗相关。10例女性中无复杂病程，<50岁16例中仅3例（19%）复杂；因样本量有限，该关联应视为探索性，基础病和免疫抑制类型混杂不能排除。女性较男性年轻（中位年龄男性55岁、女性44.5岁，p = 0.15）。BMI与治疗结局无关联（p = 0.12），但BMI<28 kg/m²与病毒血症更长相关（p = 0.01）；BMI>28 kg/m²者中位病毒血症120.5天，较低BMI者234天。SOT患者复杂病程呈趋势（p = 0.08）。RBV剂量（p = 0.91）、纤维化-4指数（FIB-4，p = 0.62）、肾功能/估算肾小球滤过率（eGFR，p = 0.40）、ALT（p = 0.59）、血红蛋白（p = 0.34）及诊断时初始HEV病毒载量（p = 0.51）与复杂治疗病程无关联。他克莫司治疗者（n = 20）谷浓度与结局无关联（p = 0.69；RBV治疗期间中位他克莫司水平：不复杂6.3 ng/ml，复杂6.6 ng/ml）。按基线ALT≤50、51—200、>200 U/L分组，复杂治疗病程比例分别为83%、21%、45.5%，总体Fisher精确检验p = 0.016；GGT无显著差异（p = 0.89）。8例HEV-IgG不可测，但HEV IgG水平与治疗结局无差异（p = 0.76）。鉴定6例HEV变异，包括3例多次治疗后仍持续感染；变异为V1479l和G1634R（患者1）、V1479I、K1383N和Y1587F（患者2）、K1383N、V1479I和G1634R（患者3）、A1343V（患者4）、G1634R（患者5）及V1479I（患者6）。现有数据不能建立单个变异与RBV治疗失败的因果关系；2个变异在RBV治疗期间出现且治疗前未检出，1个变异治疗前已可检出，另3例无治疗前样本可供回溯测序。

讨论总结：研究人员报告了2016—2024年德国三级医院较大单中心慢性HEV感染队列之一。中位年龄与德国肾移植受者及AML患者年龄分布相符；女性比例低可能反映基础病性别差异。转氨酶升高至HEV诊断延迟数月，反映门诊真实诊疗情形，提示免疫抑制患者肝酶升高时应考虑HEV。8例（19.5%）HEV IgG/IgM均阴性，支持EASL指南以HEV RNA作为免疫抑制患者主要筛查工具。RBV治疗后总体HEV RNA清除率90%，53.3%于12周内治愈，36.7%需延长治疗，与既往meta分析SVR 78%/76%及SOT队列81.2%/89.8%一致。年龄与免疫衰老相关，老年者多种病毒感染结局较差；性别关联需谨慎解释，女性少且受基础病和移植状态影响；性别与病毒应答的关联与乙型、丙型肝炎数据一致。BMI方面，较高BMI可能反映更健康或较低BMI反映更严重肝病/基础病，也可能存在因果：细胞内胆固醇升高可减少HEV释放；回顾性研究缺乏血脂数据，需前瞻性控制空腹及降脂药使用后研究。局限包括回顾性设计、缺乏依从性及未报告RBV减量资料、队列异质且样本小无法多变量分析；RBV剂量和肾功能未见结局差异。未来应测定RBV浓度。ALT正常可能提示免疫反应低、感染肝细胞清除不足；乙型肝炎中较高ALT与血清学转换相关。3例（10%）持续HEV病毒血症超过1年，与其他队列治疗失败率相当，均持续病毒血症并检出RBV治疗失败相关变异；因未对所有患者尤其治疗前和非复杂病程者测序，变异作用需前瞻性研究。新型策略包括中和抗体、聚合酶抑制剂、组织蛋白酶抑制HEV衣壳蛋白胞内切割等。对免疫抑制尤其SOT或SCT患者，最重要建议是以患者为中心开展HEV感染及传播途径教育，强化有效预防。

研究结论翻译：在该回顾性队列中，年龄较大、男性及特定ALT模式与复杂治疗病程相关。然而，鉴于样本量有限、患者人群异质性及潜在混杂，这些探索性发现需谨慎解释。部分患者尽管接受治疗仍存在持续感染，凸显改进抗病毒策略和个体化管理的必要性。