钇-90放射栓塞治疗结直肠癌肝转移：适应证与临床结局

《Journal of Gastrointestinal Cancer》：Radioembolization for Colorectal Liver Metastases: Indications and Outcomes

　　

摘要：结直肠癌仍是癌症相关死亡的主要原因，肝脏是其最主要的转移部位。对于不适合手术切除的结直肠癌肝转移（CRLM）患者，全身化疗虽可提供疾病控制，但很少实现持久的肝脏应答。利用肝动脉优先供应肝肿瘤的特点，通过肝动脉递送钇-90（Y-90）微球的放射栓塞术已成为这一背景下重要的局部区域治疗选择。本综述评估了目前放射栓塞术在CRLM中的证据基础，涵盖患者选择、各线治疗中的适应证、剂量学进展及临床结局。合适的候选资格需要仔细评估体能状态、肝肿瘤负荷、肿瘤生物学特征、肺分流分数（LSF）及肝外疾病范围，其中在病程早期选择的患者观察到最佳结局。随机对照试验支持其二线和三线应用，而未经筛选的一线使用未显示出获益。剂量学进展，包括多分区个体化给药、放射节段切除术及放射叶切除术，使得在经恰当选择的患者中能够实施消融性和桥接至切除的策略。未来研究应优先考虑生物标志物驱动的患者选择、个体化剂量学以及与全身治疗的联合策略，以确定持久的肝脏疾病控制能否转化为生存获益。

引言

结直肠癌（CRC）是美国癌症相关发病率和死亡率的主要贡献者，是癌症死亡的第二大原因，也是50岁以下成人中的首要死因。肝脏是血行播散的主要部位，约25%的CRC患者在诊断时即存在肝脏受累，高达60%的患者在病程中发生肝转移。尽管全身治疗取得进展，CRLM预后仍然较差。未经治疗时，中位生存期不足9个月，5年生存率最高仅为11%。手术切除对CRLM具有潜在治愈性，经恰当选择的患者5年总生存（OS）率达30-50%。然而，仅10-25%的CRLM患者适合接受初始切除。对于大多数患者，管理依赖于全身化疗，包括基于奥沙利铂和伊立替康的方案联合靶向生物制剂。这种方法有意义地延长了生存期，但很少实现持久的疾病控制。热消融、立体定向体部放疗（SBRT）、不可逆电穿孔和组织碎化术为病灶有限、技术上可及的病变提供了额外的局部治疗选择，但每种方法均受限于肿瘤大小、位置及可治疗病灶数量。对于不适合切除或消融的肝占优势型疾病患者，经肝动脉系统递送的局部区域疗法已成为多学科治疗算法中的重要组成部分。由于大于3 mm的转移性肿瘤主要由肝动脉供血，通过此途径给药可增强肿瘤杀伤剂向肿瘤组织的递送，同时限制全身和肝脏毒性。在这些方法中，使用Y-90微球的放射栓塞术，也称为选择性内放射治疗（SIRT）或经动脉放射栓塞术（TARE），已从挽救治疗背景下的姑息性序贯分叶方法演变为日益精准的消融性治疗策略。

放射栓塞术：机制、流程与原理

放射栓塞术是一种经导管近距离放射治疗形式，将放射性微球直接递送至肝动脉以治疗原发性和继发性肝脏肿瘤。该操作利用了微球优先递送至肿瘤毛细血管床的特性，使高剂量辐射集中在肿瘤组织内，相对于非肿瘤性肝实质。所用放射性同位素为Y-90，一种β发射体，平均组织穿透范围为2.5 mm，半衰期为64.2小时。这种短射程与可预测衰变的组合使Y-90非常适合肝脏导向治疗，可在限制局部和全身辐射暴露的同时递送集中的肿瘤杀伤剂量。肝动脉递送的生物学原理已得到充分证实。正常肝实质主要从门静脉获得血液供应，而转移性肝肿瘤则从肝动脉获取血供以增加肿瘤生长部位的血流。这种差异性的血管供应是放射栓塞术治疗选择性的基础组成部分，微球被注入肝动脉以优先靶向富血管肿瘤组织，同时限制对功能性肝储备的辐射介导损伤。放射栓塞术作为两阶段操作进行。第一阶段是计划/定位访视，在治疗前1-3周进行。在此次访视中，进行诊断性血管造影以评估肝动脉解剖结构。一个重要目标是识别肝肿瘤的动脉供血并将其与供应非靶结构的血管区分开来。若非靶栓塞风险较高，可能需要预防性栓塞供应非靶结构的动脉。在定位过程中，从计划的治疗位置经动脉给予锝-99m大颗粒聚合白蛋白（^99mTc-MAA）。因其模拟Y-90微球的栓塞行为，其在闪烁显像上的后续分布用于三个关键目的：量化肺分流分数（LSF）、识别任何肝外沉积以及确认足够的肿瘤覆盖以指导剂量学规划。当前给药方法已从经验性体表面积（BSA）模型转向平均吸收剂量方法。两种模型受到青睐：医学内辐射剂量（MIRD）模型和分区模型。MIRD模型假设活性在治疗血管区（肿瘤和非肿瘤组织共同）内均匀分布，因此不区分肿瘤剂量与正常肝脏剂量。分区剂量学模型则分别估计肿瘤和非肿瘤分隔区的剂量，从而在约束正常肝组织暴露的同时最大化肿瘤剂量。第二阶段涉及通过定位期间确定的靶肝动脉递送Y-90微球，随后进行治疗后成像以确认微球分布和剂量递送估算。

患者选择与适应证

适当的患者选择对于优化结局和最小化放射栓塞术毒性至关重要。标准纳入标准要求东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0-2、预期寿命至少3个月以及肝占优势型疾病。在多项研究中一致出现的几个选择参数是最具临床意义的结局决定因素。在一项里程碑式的回顾性多中心研究中，ECOG 0、肝肿瘤负荷≤25%、无肝外疾病、白蛋白>3 g/dL以及接受过两种或更少既往细胞毒性方案独立预测了改善的生存。值得注意的是，肿瘤负荷在五个变量中效应量最强，表明在病程早期、广泛肝脏替代发生之前选择患者是改善生存的最具影响力的可改变决定因素。EPOCH III期随机对照试验的探索性亚组分析发现，携带KRAS突变、ECOG 0、基线癌胚抗原（CEA）≤35 ng/mL且无肝外疾病的患者从TARE联合二线化疗中获得最大的无进展生存期（PFS）和肝脏PFS获益。国际多学科共识建议提出大约50%替代的最大可接受阈值，超过此阈值毒性和/或快速疾病进展的风险上升，治疗成为相对禁忌证。当存在肝外疾病时，若负担有限，仍可考虑候选资格。最强的放射栓塞术候选者是那些具有良好体能状态（ECOG 0）、肝肿瘤负荷低于约50%、有利的肿瘤生物学特征（KRAS野生型、较低CEA、无淋巴血管侵犯）以及无肝外疾病或有限的、可控的肝外疾病且适合未来局部治疗的患者。禁忌证分为绝对和相对两类。绝对禁忌证包括无法纠正的肝-肠动脉交通以及估计的单次肺部吸收剂量>30 Gy或终身累积>50 Gy。相对禁忌证包括严重门静脉高压伴门静脉血流受损、既往肝脏照射史、肺储备有限以及肝外疾病广泛以致肝脏进展并非主导临床问题的情况。

临床结局

一线治疗方面，三项大型前瞻性随机III期试验（SIRFLOX、FOXFIRE和FOXFIRE-Global）评估了FOLFOX6m联合Y-90树脂微球对比单独FOLFOX6m。在三项试验的合并分析中，放射栓塞术的加入将客观缓解率从63%提高至72%，并将肝脏进展风险减半。然而，总体PFS和OS均无差异，可能归因于肝外疾病进展。这些发现确立了未经筛选的一线使用不能仅凭生存获益证明其合理性。二线治疗方面，关键的III期EPOCH试验纳入了428例患者，结果显示TARE联合二线化疗的中位PFS为8.0个月对比7.2个月（HR 0.69），中位肝脏PFS为9.1个月对比7.2个月（HR 0.59），客观缓解率为34.0%对比21.1%。然而，中位OS相似。EPOCH试验为TARE联合二线全身治疗的使用建立了正式的证据基础。挽救治疗和化学难治性方面，最早的证据基础在于此。一项前瞻性多中心评估显示，在高度预处理的奥沙利铂和伊立替康难治性CRLM患者中，客观缓解率为24%，中位OS为12.6个月。一项III期试验显示，联合臂的肝脏进展时间显著延长至5.5个月对比2.1个月。一系列研究建立了约12-13个月的挽救治疗基准。

剂量学进展

所有上述试验共享一个局限性：依赖非个性化给药。EPOCH使用了单分隔区剂量学，目标为固定的120 Gy灌注体积吸收剂量。对于CRLM，2025年的共识建议标准双叶治疗采用多分隔区剂量学，正常组织吸收剂量上限为75 Gy，肿瘤吸收剂量为150-200 Gy。对于消融意图的治疗，建议放射节段切除术采用≥400 Gy的单分隔区灌注体积吸收剂量，放射叶切除术为150 Gy。放射节段切除术已成为针对有限肝病患者的治愈意图范式，旨在向不超过两个肝段递送高剂量辐射。长期数据支持这种消融方法，一项系列研究显示在经恰当选择的患者中实现了98%的持久局部控制。放射叶切除术向整个肝叶递送Y-90以覆盖较大的肿瘤负荷体积，同时也诱导对侧未来肝残余（FLR）的代偿性肥大，作为桥接至切除的策略。改良放射叶切除术（mRL）结合了消融性剂量与较低的叶切除水平剂量。与传统的门静脉栓塞术（PVE）相比，放射叶切除术达到足够FLR功能所需时间更长，但产生了相当的肝功能增加和显著更大的肝脏体积增加，且术后肝衰竭或切缘无差异。

未来方向

放射栓塞术在CRLM中的临床轨迹正沿着多个趋同前沿发展：朝向个性化多分隔区剂量学、在病程早期进行治疗、优化的患者选择、与全身治疗的联合以及在转移性疾病中潜在的治愈意图消融策略。放射的免疫调节效应已得到充分证实，TARE独特的性质使其成为检查点阻断的有吸引力的伙伴。几项早期试验正在前瞻性地测试这种联合。除了当前实践中使用的解剖学和功能性标准外，来自EPOCH的预先指定亚组分析表明，分子和临床特征可能进一步细化患者选择。TARE的PFS益处在KRAS突变肿瘤、左侧原发肿瘤、肿瘤负荷10-25%以及三个或更少肝脏病变的患者中最显著。关于新辅助和降期应用，尽管SIRFLOX和合并的FOXFIRE分析未显示转化至切除率的增加，但兴趣已转向专门评估放射栓塞术作为潜在可切除疾病的新辅助策略。最近启动的YRENE试验正在评估新辅助Y-90放射栓塞术，旨在确定术前肝脏疾病控制能否改善降期和手术结局。