《Journal of Neural Transmission》：Neuroinflammation in levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease: current state of the art
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左旋多巴诱导性运动障碍（LID）仍是帕金森病（PD）长期多巴胺能治疗的主要限制因素。尽管LID经典上归因于多巴胺去神经支配的纹状体中脉冲样多巴胺能刺激驱动的适应不良性皮质纹状体可塑性，但越来越多的证据表明，慢性神经炎症可能降低LID发生与表达阈值。本文综合了支
左旋多巴诱导性运动障碍（LID）仍是帕金森病（PD）长期多巴胺能治疗的主要限制因素。尽管LID经典上归因于多巴胺去神经支配的纹状体中脉冲样多巴胺能刺激驱动的适应不良性皮质纹状体可塑性，但越来越多的证据表明，慢性神经炎症可能降低LID发生与表达阈值。本文综合了支持神经炎症作为细胞应激与环路水平适应不良之间机制桥梁的临床前研究、人类生物标志物、神经影像学及遗传学发现。在动物模型中，药理学调节炎症相关通路，特别是硝能信号、抗生素再利用及大麻素类策略，可减轻异常不自主运动并降低纹状体胶质细胞反应性，提示LID中存在炎症-可塑性耦联。在人类研究中，尸检研究提示纹状体内存在区域限制性线粒体DNA异常及脂质失调，而生物体液代谢组学支持与LID严重程度相关的氧化氮生成及脂质通路改变。神经影像学研究揭示与氧化应激及神经血管功能障碍一致的标志物，遗传学研究将LID风险与涉及溶酶体功能、线粒体稳态及炎症转录程序的相关基因变异联系起来。结合LID病理生理学的经典机制，研究人员提出一个围绕三个相互关联维度组织的概念模型：（i）神经炎症变化的拓扑分布，特别是纹状体内的分布；（ii）神经炎症与线粒体功能障碍及脂质失调的相互作用；（iii）遗传易感性的修饰影响。该模型推动以生物标志物为指导、靶向特定炎症节点的随机试验，以预防或减轻LID。
引言
帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是黑质（SN）致密部多巴胺能神经元丢失，导致运动迟缓、强直和震颤等运动症状。然而，超越SN，PD现被认识到是一种多系统神经退行性疾病，错误折叠的α-突触核蛋白的传播影响多个非多巴胺能神经递质网络，驱动运动和非运动症状。线粒体功能障碍、溶酶体自噬功能障碍、异常囊泡运输、肠道微生物组失调和遗传风险因素也被广泛认为在PD神经退行机制中发挥重要作用。
虽然左旋多巴仍是最有效的对症治疗，但其长期使用常并发异常不自主运动的发展，即左旋多巴诱导性运动障碍（LID）。LID提供了临床与基础神经科学交叉领域的研究课题。在多巴胺损伤动物中的研究已发现LID过程的多重机制，经典上被框定为多巴胺去神经支配纹状体中脉冲样多巴胺能刺激驱动的适应不良可塑性问题。
机制上，LID可在三个层面理解：突触前多巴胺能失调、突触后可塑性和基底节环路水平重组。在突触前水平，生理条件下完整黑质纹状体投射以紧张性、精细调节方式释放多巴胺。然而在PD中，背侧纹状体多巴胺能末梢进行性丢失破坏此稳态，导致外源性左旋多巴给药后异常脉冲样多巴胺刺激。在晚期PD神经退行中，黑质纹状体神经元中纹状体多巴胺的储存和清除减少，导致左旋多巴给药后细胞外多巴胺水平大幅波动及LID发生。此外，相当比例的左旋多巴可在存活的血清素能神经元中脱羧为多巴胺，这些神经元表达芳香族L-氨基酸脱羧酶和囊泡单胺转运体2。与多巴胺能末梢不同，血清素能末梢缺乏多巴胺特异性自身调节机制和多巴胺转运体，导致多巴胺释放和清除调节不良。随着黑质纹状体去神经支配进展和残余多巴胺能末梢缓冲能力下降，血清素能贡献日益重要，可能放大有利于LID的细胞外多巴胺脉冲样波动。与此同时，谷氨酸能和大麻素系统发生代偿性修饰，促进LID发展。
在突触后水平，这些突触前多巴胺能刺激异常机制诱导多巴胺受体（特别是D1样家族）的多巴胺超反应性（priming），以及中型多棘神经元中cAMP/PKA/DARPP-32/ERK等下游通路过度激活。这些突触后机制导致异常基因表达、适应不良性皮质纹状体可塑性和长时程去 potentiation 丧失。在环路水平，这些改变改变基底节直接和间接通路平衡，有利于异常运动模式出现。最终结果是在峰值剂量左旋多巴效应期间出现夸大的皮质-纹状体-丘脑-皮质活动，临床上表现为LID。
帕金森病中神经炎症的基础
整合这些导致PD神经退行的多重机制，慢性神经炎症是疾病发病机制中的共同通路，在PD发展中起关键作用。PD患者大脑中的炎症反应涉及小胶质细胞和星形胶质细胞反应、促炎基因表达以及外周适应性免疫因子的激活。经典研究报道PD患者脑组织中小胶质细胞和星形胶质细胞数量增加，促炎分子水平升高。近期，利用活化小胶质细胞亲和放射性示踪剂的正电子发射断层扫描可在体内成像神经炎症，确认多个脑区的炎症活动。在6-羟基多巴胺（6-OHDA）、1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）、鱼藤酮和annonacin诱导的PD动物模型中也观察到类似免疫变化。
此外，血脑屏障（BBB）破坏已在PD动物模型和PD患者中注意到，包括血管生成、周细胞活化、BBB渗漏和血管退化，以及左旋多巴给药后区域脑血流增加。BBB破坏和血管生成改变已在PD中两个部分不同的背景下描述。第一，多巴胺能退行动物模型，特别是涉及SN的模型，报道局部血管重塑、内皮改变和与外周免疫细胞浸润、药物进入增加和白蛋白渗漏相关的BBB渗漏。第二，独立证据表明，LID实验模型中慢性左旋多巴治疗本身可诱导多巴胺去神经支配基底节中的神经血管重塑，导致内皮增殖、VEGF上调、血管生成和BBB通透性增加，这与运动障碍严重程度相关。脑血流也作为神经血管耦联的一部分受基底节多巴胺能信号调节，此关系在LID中可能失调。重要的是，运动障碍啮齿动物尽管血浆水平相似，但纹状体峰值细胞外左旋多巴浓度显著增加。这些发现支持神经血管重塑与LID中枢左旋多巴生物利用度改变之间的潜在关系，尽管BBB功能障碍对纹状体左旋多巴药代动力学的直接因果贡献仍有待确定。
越来越多的证据表明神经炎症机制也参与LID发展。大量临床前研究已确定小胶质细胞和星形胶质细胞群体的定性和定量变化，包括白细胞介素-1β（IL-1β）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、环氧合酶-2（COX-2）和趋化因子等免疫介质释放。甚至左旋多巴给药途径（脉冲样与连续）对LID发生和神经炎症标志物有差异影响。积累的证据表明神经炎症可能不仅仅是旁观者：它可通过改变神经元-胶质细胞通讯、谷氨酸能传递和结构/功能可塑性使突触和环路偏向LID。
来自动物模型的证据
最早证明脑内炎症过程与LID关联的研究基于动物模型，通常用于测试减少异常不自主运动的新药。本文讨论主要靶向炎症机制或可能调节LID模型中神经炎症标志物的神经递质系统（硝能、谷氨酸能和大麻素信号）的药理学方法，重点描述一氧化氮合酶抑制剂、多西环素和大麻二酚三种药物的作用。
一氧化氮合酶抑制剂：越来越多的证据将一氧化氮（NO）信号作为多巴胺能神经退行和LID潜在适应不良可塑性的核心介质。NO增强多巴胺释放并减少其在黑质纹状体突触的再摄取。此外，NO可作为皮质纹状体突触的逆行信使，调节谷氨酸能传递和长时程增强与抑制的阈值。通过药理学药物（包括7-硝基吲唑（7-NI））持续抑制神经元型一氧化氮合酶（nNOS），可保留黑质纹状体通路中酪氨酸羟化酶表达并减轻6-OHDA诱导的多巴胺能损伤，提示超越症状控制的神经保护作用。临床前模型显示nNOS抑制减弱LID的发展和表达。7-NI单独或与抗运动障碍药物金刚烷胺联合使用可减少异常不自主运动。nNOS抑制剂使纹状体分子标志物如FosB/ΔFosB正常化，并抵消慢性左旋多巴治疗诱导的神经化学改变。除啮齿动物外，7-NI在MPTP慢性中毒的PD非人灵长类模型中减少LID。nNOS抑制也可能急性减少谷氨酸依赖的适应不良性皮质纹状体可塑性促进。NO的作用与炎症级联相互关联，因为LID中观察到的胶质细胞反应性可被nNOS阻断减少，NO与COX-2信号相互作用与运动障碍结果相关。神经炎症也可能调节BBB，因为NO和多巴胺是微动脉张力和内皮通透性的关键调节因子。因此，NO-神经炎症轴可能代表连接快速环路水平调节与LID中较慢炎症重塑的汇聚节点，通过非多巴胺能机制维持该病症的适应不良过程。
多西环素和其他抗生素：抗生素可预防神经退行性疾病的证据来自一项研究，显示慢性使用抗麻风药物（如氨苯砜、利福平和氯法齐明）的个体痴呆患病率降低。多西环素作为第二代四环素，已成为神经退行性疾病（特别是PD）再利用的有前景候选药物。超越其抗菌作用，多西环素发挥强效神经保护、抗炎和抗聚集效应。临床前研究证明多西环素在6-OHDA模型中抑制胶质细胞反应性、减少神经炎症反应并保留黑质纹状体多巴胺能神经元。机制上，它通过抑制p38 MAPK和NF-κB通路抑制小胶质细胞反应性，在PC12细胞中模拟神经生长因子信号，并上调轴突和突触蛋白。在蛋白聚集模型中，多西环素干扰tau原纤维化并将α-突触核蛋白寡聚体重塑为非毒性构象。多西环素衍生物COL-3也降低LID严重程度，部分通过抑制纹状体胶质细胞反应。其他抗生素也与抗运动障碍效应相关。米诺环素是众所周知的具有抗炎特性的四环素，在动物模型中减轻LID。β-内酰胺头孢菌素头孢曲松在慢性左旋多巴治疗期间降低6-OHDA模型中LID严重程度而不损害药物运动获益。这些结果表明多西环素可能部分通过脑内抗炎机制发挥抗运动障碍效应。
大麻二酚：大麻二酚（CBD）作为非拟精神活性植物大麻素，作为PD及其运动并发症的治疗候选物日益受到关注。临床前研究表明CBD调节参与LID的多种神经递质和神经调节系统。在PD啮齿动物模型中，CBD降低LID严重程度，同时调节内源性大麻素、内源性香草素和硝能系统。合成类似物如4′-氟大麻二酚表现出类似抗运动障碍特性，特别是与TRPV1拮抗剂capsazepine联合使用时。这些效应部分由抗炎和抗谷氨酸能作用介导。CBD的抗炎效应可通过直接降低促炎细胞因子合成和增加抗炎细胞因子合成实现。此外，CBD靶向并减少多种炎症介质，包括COX-2和NF-κB，这些因子被CBD介导的PPARγ受体激活所阻断。体外研究报道CBD通过增强线粒体生物能谱、减弱促炎细胞因子释放（TNF-α和IL-6）并抑制LPS诱导的活性氧（ROS）释放发挥强效神经保护作用。CBD的抗运动障碍效应与大鼠纹状体星形胶质细胞反应性降低相关。此外，CBD可通过下调NF-κB和磷酸化p38 MAPK减少神经元iNOS表达。通过改善线粒体功能，CBD可作为ROS清除剂并抑制脂质过氧化，抑制胱天蛋白酶介导的神经元凋亡。因此，证据将CBD定位为能够通过抗炎、抗谷氨酸能和受体介导机制解决LID的多效化合物。
来自人类样本的证据
来自人类研究的新兴证据也表明慢性神经炎症可能在LID中发挥许可和放大作用。一些发现提供炎症改变的直接影响证据，包括胶质细胞和细胞因子相关通路改变，而其他发现反映与神经炎症间接相互关联的生物过程，如硝能和内源性大麻素信号、线粒体功能障碍、脂质失调、氧化应激和神经血管改变。
尸检证据：尸检分析提供LID相关组织水平改变的直接影响。对PD患者颞叶皮层样本的既往研究发现，有运动并发症（包括LID）的个体花生四烯酸和其他多不饱和脂肪酸（PUFAs）水平升高。这些脂质是类花生酸和其他促炎介质的前体，提示低度慢性炎症。后续研究发现PD伴LID患者大脑壳核中线粒体DNA（mtDNA）水平显著降低，编码呼吸链成分的基因中mtDNA突变水平升高。这些发现提示区域特异性线粒体衰竭，可能损害能量产生、增加氧化应激并通过损伤相关分子模式（DAMPs）释放触发先天免疫反应，从而在纹状体启动神经炎症状态。支持LID与神经炎症关联的另一论据来自胎儿黑质神经元移植到PD患者纹状体后的移植物诱导性运动障碍（GID），其神经病理学特征为移植物沉积物内和周围活化小胶质细胞数量增加。还注意到免疫抑制撤除后出现GID。这些发现提示这种特定形式的运动障碍可能仅在轻度纹状体免疫激活时发展，且这些运动障碍的严重程度随免疫激活增加而增加。
