《GeroScience》：Aerobic exercise training alters gastrointestinal microbiota and enhances exercise capacity in UM-HET3 mice
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有氧运动可通过有益调节肠道微生物群多样性来延缓与衰老相关的生理衰退。本研究旨在表征衰老、遗传异质性UM-HET3小鼠中有氧运动训练（exercise training，ET）诱导的肠道微生物组改变，并探讨微生物群变化与身体成分（体重、瘦体重和脂肪量）及运动能力
有氧运动可通过有益调节肠道微生物群多样性来延缓与衰老相关的生理衰退。本研究旨在表征衰老、遗传异质性UM-HET3小鼠中有氧运动训练（exercise training，ET）诱导的肠道微生物组改变，并探讨微生物群变化与身体成分（体重、瘦体重和脂肪量）及运动能力（总做功、距离和持续时间）变化之间的关联。雄性UM-HET3小鼠被分为久坐组（sedentary，SED；n=16）或运动训练组（ET；n=17）。ET组小鼠以最大做功输出的65%强度训练，每周5天，持续4周。在干预前后评估身体成分和运动能力。干预后粪便样本通过16S rRNA基因测序进行分析（SED，n=13；ET，n=13）。研究人员使用QIIME2软件并参照SILVA 138.1参考数据库对扩增子序列变体（amplicon sequence variant，ASV）进行分类学注释。α多样性和β多样性分析在R环境中进行，并使用Spearman相关性评估门水平相对丰度与生理结果之间的关联。ET组小鼠表现出更高的α多样性，中位丰富度较高（219.5），但差异未达到统计学显著性。基于主坐标分析的β多样性显示组间显著分离（P=0.01），表明微生物群落组成存在显著差异。在门水平上，与SED小鼠相比，ET与肠道微生物组成的适度变化相关，其特征为厚壁菌门（Firmicutes）和疣微菌门（Verrucomicrobiota）相对丰度升高，而拟杆菌门（Bacteroidota）和脱硫杆菌门（Desulfobacterota）相对丰度降低。总体而言，这些研究结果表明，尽管存在潜在的遗传异质性，有氧运动训练仍可在中年UM-HET3小鼠中诱导肠道微生物群组成的显著变化。
论文解读：有氧运动训练对UM-HET3小鼠肠道微生物群及运动能力的影响
一、研究背景与目的
随着全球人口老龄化进程加速，预计到2030年全球将有六分之一的人口年龄达到60岁及以上。衰老以多系统退行性变化积累为特征，表现为生理功能的进行性下降，而生活方式因素在很大程度上影响衰老速率。近年研究揭示，宿主与肠道微生物群之间存在双向关系：多样且平衡的微生物群可能有助于延缓衰老相关并发症的发生，而衰老本身则促进微生物失调，表现为多样性降低和组成失衡。在塑造肠道微生物群的生活方式因素中，健康饮食和运动是突出的有益影响因素。运动被定义为有规律的、重复性的体力活动，能够维持健康体重、延缓年龄相关的身体成分变化、增强心肺适能并降低慢性病风险，同时已被证实可增加微生物多样性并促进有益菌属生长。尽管已有证据将运动诱导的微生物多样性与改善的健康和体能联系起来，但在衰老背景下这种关系仍知之甚少。
啮齿动物模型在衰老研究中被广泛使用，因其相对较短的寿命和可控的环境弥补了人类衰老研究的诸多障碍。然而，近交系品系的依赖性限制了研究结果的普适性，因为品系特异性易感性无法很好地反映人类异质性。为克服这一局限，研究人员通过杂交四种不同近交品系（BALB/cJ×C57BL/6J F1雌性与C3H/HeJ×DBA/2J F1雄性）开发了遗传多样性的UM-HET3小鼠模型。UM-HET3小鼠能够更好地模拟人类观察到的遗传多样性，并已被广泛应用于长寿研究，但其对运动的生理反应在很大程度上仍未得到探索。目前仅有一项为期13周的研究评估了UM-HET3小鼠的自愿转轮运动，但自愿活动在不同品系间差异很大，且可能无法复制结构化运动训练的效果。此外，在其他品系和人类中进行的研究中，关于运动改变的肠道微生物类群与慢性生理反应（如身体成分改善或有氧能力提高）之间关联的报道仍较少。
因此，本研究旨在评估为期4周的有氧运动训练项目对中年雄性UM-HET3小鼠肠道微生物组的影响，并探讨微生物群改变是否与身体成分和最大运动能力的变化相关。
二、研究方法概述
研究人员使用40周龄的雄性UM-HET3小鼠，随机分为耐力跑台训练组（ET，n=17）和久坐对照组（SED，n=16）。实验为期7周，包括1周环境适应期、4周跑台耐力训练（每周5天，每天60分钟，强度为最大运动能力的60%-65%）以及干预前后的最大运动能力测试。身体成分通过定量磁共振成像（QMR）测量，粪便样本在实验终点收集并保存于-80°C。粪便DNA提取后，对样本进行16S rRNA基因测序，使用QIIME2软件和SILVA 138.1参考数据库进行扩增子序列变体（ASV）的分类学注释。α多样性和β多样性分析在R环境中进行，采用ANOVA、Kruskal-Wallis、Wilcoxon秩和检验和PERMANOVA等方法。Spearman相关性分析用于评估门水平相对丰度与身体成分及运动能力变化之间的关联，并使用Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）方法进行多重比较校正。
三、研究结果
（一）运动改善UM-HET3小鼠的身体成分
组内分析显示，SED和ET组在运动干预前后的总体重、脂肪量、瘦体重和体脂百分比均存在显著差异。此外，运动训练显著降低了ET组的平均体脂百分比（P<0.01），且训练后ET小鼠的体脂百分比低于SED小鼠（P=0.02）。
（二）运动训练提高UM-HET3小鼠的工作能力
虽然在干预前或干预后，SED和ET小鼠之间的最大运动做功（J）未见显著差异，但ET组运动做功的平均变化（483.3±48.8 J）显著大于SED组（194.7±52.0 J）（P=0.0003），证实了训练的有效性。
（三）运动训练与久坐UM-HET3小鼠的肠道微生物群组成存在差异
共获得407个扩增子序列变体（ASV）。Kruskal-Wallis秩检验和Wilcoxon秩和检验显示，所有α多样性指数均无统计学显著差异（P>0.05），但ET组的Chao1丰富度指数中位数较高（219.5），Shannon多样性指数也略高（ET：4.10±0.290；SED：3.948±0.412）。β多样性分析采用PERMANOVA和ANOSIM，基于Bray-Curtis相异度，结果显示组间存在统计学显著差异（P.adjusted=0.001）。主坐标分析（PCoA）显示两组沿PCo1轴明显分离，表明ET和SED小鼠的微生物群落组成存在显著差异。去趋势对应分析（DCA）和基于Bray-Curtis距离的层次聚类树状图均显示SED和ET组之间存在明显分离。PERMDISP分析显示组间多元离散度无显著差异（P=0.128），表明观察到的差异并非由组内变异性不均所致。
（四）运动训练与UM-HET3小鼠的微生物分类差异相关
共鉴定出15个细菌门，ET和SED小鼠中相对丰度最高的均为厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidota），与典型的小鼠肠道微生物群谱一致。Firmicutes在SED小鼠中丰度略低（52.68%），而ET小鼠中为53.61%；Bacteroidota在SED小鼠中丰度略高（45.13%），ET小鼠中为41.95%。值得注意的是，疣微菌门（Verrucomicrobiota）在ET小鼠中丰度明显更高（2.94%），而在SED小鼠中缺失或极低（0%）。脱硫杆菌门（Desulfobacterota）主要在SED小鼠中检出（1.56%），ET小鼠中为0.57%。在科水平上，毛螺菌科（Lachnospiraceae）在SED小鼠中的相对丰度较低（12.61%），ET小鼠中较高（16.05%）。属水平上，ET组表现出略高的乳杆菌属（Lactobacillus）丰度和较低的拟杆菌属（Bacteroides）丰度。
（五）肠道组成的改变与身体成分或运动能力无显著关联
Spearman相关性分析显示，门水平相对丰度与身体成分及运动能力的前后差异之间未发现显著关联。尽管运动能力指标的前后差异与门水平相对丰度之间存在一定趋势，但均未达到统计学显著水平。
四、讨论与结论
本研究是首个表征结构化有氧运动训练对中年UM-HET3小鼠肠道微生物组影响并探讨微生物变化与体重、身体成分及运动能力指标关联的研究。与Willow等人的研究相比，本研究使用了较年轻的动物、较短的干预时间和较高强度的结构化运动，反映了不同运动干预模式在衰老模型中的比较挑战。
研究发现，有氧运动训练与肠道微生物群组成的明显变化相关，包括疣微菌门丰度升高和脱硫杆菌门丰度降低。疣微菌门成员（尤其是阿克曼菌属）与改善的肠道屏障完整性和代谢健康相关，而脱硫杆菌门包含可能促进肠道炎症和失调的产硫酸盐细菌。此外，运动训练组毛螺菌科的丰度更高，该科成员是短链脂肪酸（尤其是丁酸）的重要生产者，可支持肠道屏障功能、免疫调节和宿主代谢。虽然相关性未达到统计学显著性，但趋势提示疣微菌门与运动能力存在正相关，脱硫杆菌门与运动能力存在负相关，暗示这些门可能在运动表现适应中发挥作用。
研究存在一定局限性：所用小鼠处于成年早期至中期，结果可能仅适用于中年人群；仅评估了干预后时间点的肠道微生物组组成，缺乏基线比较；按处理分组饲养可能导致微生物交换从而减弱干预效应。未来研究应纳入基线采样、靶向肠道健康标志物（如短链脂肪酸和胆汁酸）、运动特异性生物标志物以及宏基因组学等功能方法，以更好地阐明机制结果。
总之，研究人员报告有氧运动训练在UM-HET3小鼠中诱导肠道微生物群组成的明显改变和微生物多样性的适度增加，同时伴随运动能力的改善。鉴于该模型的遗传异质性，需要更大样本量和更长期干预来阐明微生物群变化、身体表现、身体成分和生物衰老标志物之间的关联。未来结合微生物代谢物谱分析、宏基因组学和宿主生理测量的研究，将有助于确定这些运动相关的微生物组成差异是否有助于健康衰老。
