《GeroScience》：Sonic hedgehog-matrix metalloproteinase crosstalk in neurovascular ageing and stroke: a potential mechanistic link
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神经血管老化是老年人群脑血管脆弱性和卒中不良预后的主要促成因素。由氧化应激、神经血管耦合功能障碍、血脑屏障（BBB）破坏、炎症老化、细胞衰老、线粒体功能障碍和自噬受损所驱动的神经血管单元（NVU）进行性恶化，损害了神经血管弹性，并增加了对缺血性损伤的易感性。在
神经血管老化是老年人群脑血管脆弱性和卒中不良预后的主要促成因素。由氧化应激、神经血管耦合功能障碍、血脑屏障（BBB）破坏、炎症老化、细胞衰老、线粒体功能障碍和自噬受损所驱动的神经血管单元（NVU）进行性恶化，损害了神经血管弹性，并增加了对缺血性损伤的易感性。在这些过程中涉及的分子通路中，Sonic hedgehog（Shh）信号通路和基质金属蛋白酶（MMPs）是神经血管重塑、BBB完整性和卒中后恢复的重要调节因子。尽管这些通路在很大程度上已被独立研究，但新出现的证据表明，Shh信号与MMP活性之间存在潜在的双向交互作用。特别是，在实验模型中，Shh/Gli1信号与MMP-2和MMP-9的调节相关，而MMP-2可破坏SCUBE2——一种Shh配体呈递的细胞外调节因子，从而为通路的相互调节提供了潜在机制。本综述将Shh-MMP轴视为神经血管老化与缺血易感性之间的潜在机制联系，整合现有证据以评估这些通路的失调如何促成BBB功能障碍、细胞外基质（ECM）重塑、神经炎症和神经血管修复受损。研究人员进一步讨论了调节Shh-MMP轴以保护老化大脑中神经血管弹性和改善脑血管结局的潜在治疗意义，同时强调了时间和细胞特异性靶向的重要性。老化相关的氧化应激、炎症老化和细胞衰老破坏了NVU内保护性Shh信号与降解性MMP活性之间的平衡。Shh信号抑制伴持续性MMP-2/9激活促进BBB功能障碍、ECM重塑、神经血管失偶联和脑灌注受损，从而增加对缺血性卒中（IS）的易感性并限制恢复。因此，Shh-MMP轴代表了神经血管老化与卒中之间的潜在机制联系，并可能作为恢复神经血管弹性和改善老年人群脑血管结局的有前景的治疗靶点。（NVU：神经血管单元；BBB：血脑屏障；MMP：基质金属蛋白酶；Shh：Sonic hedgehog；ECM：细胞外基质；IS：缺血性卒中）
引言：本文综述神经血管老化与卒中的关系，重点分析Shh信号与MMP活性之间的交互作用。老化是卒中不可改变的危险因素，约90%卒中发生于65岁以上人群。NVU进行性退化增加缺血易感性并损害恢复能力。现有疗法主要恢复血流，但对分子机制保护有限，探索Shh-MMP轴作为潜在机制纽带具有重要意义。
神经血管老化：NVU的结构与功能解体：老化导致脑血管结构重塑，包括胶原沉积、弹性蛋白断裂、血管钙化和基底膜增厚，大动脉弹性下降、小动脉迂曲和微血管稀疏，引起脑血流和脑血管反应性降低，自动调节受损。
血管结构重塑与血流动力学衰退：老化促进大动脉僵硬和脉波速度增加，小动脉管腔缩小和毛细血管密度下降，最终导致组织灌注不足和缺血易感性增加。
内皮功能障碍与氧化应激：老化内皮细胞eNOS活性降低、NO生物利用度下降，机械传导受损，线粒体功能障碍和eNOS解偶联增加ROS生成，破坏血管氧化还原稳态。
周细胞丢失与毛细血管功能障碍：周细胞覆盖减少，周细胞-内皮信号受损，影响毛细血管灌注；缺血时周细胞持续收缩可导致“无复流”现象。
血脑屏障破坏、细胞外基质重塑与神经血管耦合功能障碍：基底膜成分降解、星形胶质细胞支持减弱、紧密连接破坏，糖萼变薄，炎症分子促进白细胞浸润，NVC受损。
衰老特征与神经血管功能障碍：线粒体功能障碍、NAD
+水平降低、ROS增加、mPTP开放，蛋白稳态丧失、自噬受损、营养感知失调、表观遗传改变等共同影响神经血管稳态，可能间接调节Shh和MMP活性。
Sonic hedgehog信号在神经血管老化中的作用：神经血管单元完整性的调节：Shh信号在成人CNS中维持神经血管调节和组织修复，其活性随老化下降，影响再生能力。
成人脑中Sonic hedgehog信号概述：Shh与Ptch1结合解除Smo抑制，激活Gli转录因子，调节细胞存活、血管稳态和炎症反应，也参与神经发生、胶质发生和线粒体功能。
老化大脑中的Shh信号：老化导致Shh信号活性降低，损害神经干细胞自我更新和神经发生，减少卒中后再生，并影响海马可塑性。
NVU内的细胞类型特异性Shh信号：星形胶质细胞表达Shh，内皮细胞表达Ptch1和Smo，提示旁分泌调节轴；周细胞参与血管重塑；Gli2缺陷导致严重脑血管异常，小胶质细胞活化状态可能受Shh影响。
Shh介导的血脑屏障完整性与神经血管耦合的调节：Shh上调紧密连接蛋白，增强跨内皮电阻，抑制ICAM-1表达，减少白细胞迁移；还维持内皮反应性和周细胞稳定，促进缺血后血管新生和神经血管通信。
Shh介导的老化大脑氧化应激与神经炎症的调节：ROS和炎症因子抑制Gli活性，线粒体功能障碍加重Shh受损；Shh激活可降低氧化应激、调节自噬，在实验模型中显示神经保护作用；临床观察中Shh/Gli1高表达与较好侧支循环相关。
基质金属蛋白酶在神经血管老化与卒中中的作用：降解性重塑的介导者：MMPs在NVU中参与ECM生理更新，但老化或卒中导致MMP-2/9持续激活，转向病理性降解。
神经血管单元中基质金属蛋白酶概述：MMPs具有前肽域、催化锌结合域和血红素结合域，分为胶原酶、明胶酶等；生理条件下参与血管生成和突触可塑性，但失调后破坏神经血管结构。
MMP介导的神经血管老化与卒中中的血脑屏障破坏：缺血再灌注后MMP-2/9显著升高，降解紧密连接蛋白、ECM和基底膜，增加BBB通透性，促进炎症浸润；HDAC9沉默诱导自噬可减轻BBB损伤。
老化大脑中MMPs与神经血管耦合功能障碍：MMP过度降解ECM破坏内皮-星形胶质-周细胞相互作用，影响血管舒张信号传播，导致功能性充血受损；MMP-3可能与衰老相关星形胶质细胞改变有关，但直接证据尚不明确。
MMPs、氧化应激与神经炎症在神经血管老化与卒中中的作用：ROS激活NF-κB等信号通路上调MMP-2/9；炎症因子增强MMP活性；TIMP-2抑制失衡。氧化应激和NF-κB可能同时抑制Shh和保护性信号并促进MMP表达。
Shh信号与MMP活性在NVU中的双向交互作用：MMP-2可降解SCUBE2，削弱Shh配体呈递和下游信号；APOE4不能抑制CypA-NF-κB-MMP-9级联，增加血管脆弱性；在CNS结核模型中MMP-9升高伴随Shh下调；创伤性脑损伤中激活Shh可抑制MMP-9，但角膜血管生成中Shh诱导MMP-9参与生理性重塑，说明交互作用呈情境依赖性。老化相关氧化应激可能同时抑制Shh并促进MMP，但直接证据有限。
Shh-MMP轴与其他脑血管疾病的相关性：该轴可能涉及脑小血管病（CSVD）、脑微出血（CMHs）和血管认知障碍（VCI），MMP-9参与CSVD的BBB损伤，Shh信号与血管修复相关，但缺乏直接交互证据。
Shh-MMP轴的治疗靶向：Smo激动剂如purmorphamine和SAG在急性卒中模型中促进神经血管修复；MMP抑制剂如GM6001、BB1001和SB-3CT减少BBB破坏。但时间窗关键：急性期抑制MMP有益，恢复期延迟抑制（如7天后）则加重损伤。广谱MMP抑制剂因毒性需开发亚型特异性抑制剂；Shh激活可能促肿瘤，需谨慎评估疗程和细胞特异性；联合调节两条通路可能更有前景。
未来展望与研究优先事项：未来需利用单细胞和空间转录组学界定不同NVU细胞中Shh-MMP交互的差异性；明确时间动态对通路功能的影响；区分已验证机制与推测性关联；开发反映神经血管老龄化的生物标志物；必须纳入老龄动物模型和人类数据。
结论：Shh-MMP轴为整合神经血管老化特征（氧化应激、慢性炎症、BBB功能障碍、ECM重塑和再生能力受损）提供了潜在框架，但直接证据有限。未来治疗需恢复神经血管稳态而非单独靶向单条通路，以降低卒中易感性并改善老年恢复结局。
