《Surgical and Experimental Pathology》：Clinicopathologic analysis of overall survival rates and relation with pigmentation in cutaneous melanoma in Türkiye in a low-risk population
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背景：黑色素瘤具有显著风险，若干关键因素可显著影响预后。目的：本研究旨在调查低发病率国家中黑色素瘤的临床病理预后因素，研究对象主要为低风险皮肤光型个体。方法：研究分析了2008年1月至2020年3月在一家三级大学医院经病理诊断的233例浸润性和微浸润性原发性皮
背景：黑色素瘤具有显著风险，若干关键因素可显著影响预后。目的：本研究旨在调查低发病率国家中黑色素瘤的临床病理预后因素，研究对象主要为低风险皮肤光型个体。方法：研究分析了2008年1月至2020年3月在一家三级大学医院经病理诊断的233例浸润性和微浸润性原发性皮肤黑色素瘤（cutaneous melanoma, CM）病例。结果：共纳入233例患者，其中女性103例、男性130例。诊断时平均年龄57岁，中位年龄59岁（范围1至95岁）。1、2、5和10年总生存率（overall survival, OS）分别为92%、84%、70%和62%。有利预后因素包括女性、痣相关黑色素瘤、日光弹性变性、存在肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TILs）、黑色素瘤厚度≤1 mm、消退和微浸润性黑色素瘤。世界卫生组织（World Health Organization, WHO）通路亚型（p=0.022）、细胞类型（p=0.013）和远处转移（p=0.008）与5年后生存期显著相关。组织病理学亚型、定位、与痣的关联、病理肿瘤分期（pathological tumor stage, pT）、淋巴血管侵犯（lymphovascular invasion, LVI）、溃疡、BRAF突变、Clark分级、径向生长阶段（radial growth phase, RGP）、皮肤附件受累、核分裂率和消退与黑色素瘤的色素沉着状态相关。结论：Cox多重回归模型（Cox multiple regression model）表明，性别、诊断时年龄、TILs和病理淋巴结（pathological lymph node, pN）状态是总生存的独立预测因素。
研究背景：黑色素瘤传统上在Türkiye被认为较少见，主要因人群以Fitzpatrick皮肤III和IV型为主。随着全球变暖和气候变化影响，Türkiye黑色素瘤5年患病率升高，2022年报告为7.6/10万，而2018年土耳其卫生部报告为2/10万，前者接近后者四倍；2022年死亡率报告为0.67/10万。全球癌症统计中黑色素瘤发病率为3.2/10万、死亡率为0.5/10万，Türkiye两项均高于全球数据。黑色素瘤风险因素包括肿瘤厚度、区域淋巴结受累、远处转移、解剖部位（躯干或面部病变通常较四肢预后差）、溃疡、组织学消退（意义尚有争议）和男性。研究目的是在低发病率、主要为低风险皮肤光型人群中寻找与生存相关的黑色素瘤特征，并尝试揭示可能改善治疗的病因；美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）已批准使用患者TILs治疗转移性黑色素瘤，可避免基因工程T细胞相关的葡萄膜炎、听力损失和白癜风等副作用，提示其他有利预后因素也可能用于治疗这种致死性疾病。
关键技术方法：回顾性档案队列纳入2008年1月至2020年3月土耳其中部一家三级大学医院病理诊断的233例原发CM（含微浸润）病例；病理切片与报告在不知生存结局下由同一资深病理住院医师复核两次，并按美国病理学家学会（College of American Pathologists, CAP）、WHO皮肤肿瘤分类第4版及美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第8版采集组织病理及pT/pN资料；BRAF
V600突变以福尔马林固定石蜡包埋（formalin-fixed-paraffin-embedded, FFPE）组织实时聚合酶链反应（real-time polymerase chain reaction, RT-PCR）检测；采用SPSS 23行Kaplan-Meier法、log-rank检验、单因素及Cox多因素回归分析OS，色素关联用卡方、Fisher精确检验或Mann-Whitney U检验，显著性水平5%。
研究结果：
组织病理学特征与总生存数据关系：末次随访161例（69%）存活，70例（30%）死亡，2例（1%）因无生存记录被排除；中位随访48个月（1至254个月），平均60个月（标准误3个月）；6个月、1年、2年、5年和10年OS分别为96%、92%、84%、70%和62%。pT1至pT4病例随访末累积生存比例分别为76%、72%、31%和42%，存活数分别为54/61、32/40、30/44和45/85；28例存活≥120个月，其中1例为120个月，27例超过10年。单变量分析显示0—30岁组与其他组无差异，31—65岁组与>65岁组存在差异；Cox多因素模型识别出若干OS独立预测因素，摘要结论明确为性别、诊断时年龄、TILs和pN状态，讨论部分则表述性别、Breslow厚度、手术切缘、TILs、LVI和淋巴结分期均独立影响OS。比较<5年与≥5年生存者，WHO通路亚型、细胞类型和病理转移（pM）状态与5年及以上生存状态相关。
色素沉着与组织病理学特征的关联：色素沉着与OS无显著关联，但与组织病理学亚型（低累积日晒损伤黑色素瘤和浅表扩散型黑色素瘤最常色素，p<0.001）、部位（四肢和躯干最常见，p=0.023）、与痣关联（痣相关黑色素瘤较de novo更易色素，p=0.037）、pT（色素性黑色素瘤常为较低pT，pT1常见，p=0.018）、LVI（常无LVI，p=0.017）、BRAF突变（p=0.011）、溃疡（无溃疡与色素相关，p<0.001）、Clark分级（II或III级，p=0.038）、皮肤附件受累（p=0.013）、消退（79例消退中74例亦色素，p=0.005）、RGP（170例RGP亦色素，p<0.001）及核分裂率（核分裂率为0者均色素，p=0.013）相关。
主要组织病理学亚型与其他特征关联：按组织病理学亚型比较所有特征，定位、诊断年龄、手术切缘、Breslow厚度、溃疡、Clark分级、微浸润、肿瘤厚度、与痣关联、细胞类型、TILs、消退、日光弹性变性、黑色素色素沉着、附件周围受累、LVI、神经周围侵犯、pT、BRAF突变和核分裂率均显著相关，并随部分亚型而变化。
讨论部分总结：研究从多角度验证已知生存关联，并在低发病率三级医院人群中发现新关联。肿瘤厚度方面，5039例I期CM研究将厚度列为生存最强预测因素，死亡风险近线性增至6 mm后不再增加；本研究支持早期诊断改善OS。痣相关方面，近50%（116例）有临床和/或组织病理与痣关联，痣相关黑色素瘤OS优于无关联者；Cymerman等报告de novo黑色素瘤生存更差，并伴厚度>1 mm、溃疡、结节型、高于I期和年龄较大；痣关联未纳入当前病理报告模板，但可能提示预后。日光弹性变性方面，单变量分析中其存在显著改善OS；Berwick等报告254例有日晒损伤、268例无日晒损伤，黑色素瘤死亡风险比为0.5（95%CI=0.3—0.9，p=0.02），并提出与维生素D相关；Timerman等报告诊断1年内25(OH)D
3≤20 ng/mL与不良预后相关，IV期初始缺乏且补充不足者黑色素瘤特异性死亡率更差；Mishra等报告日光弹性变性对<56岁和≥56岁黑色素瘤死亡有保护，但死亡率下降仅在≥56岁且伴日光弹性变性者；Fortes等未显示日晒保护。讨论认为其预后意义可能与皮肤光型有关，作用可能更多与维生素D依赖的转移预防相关而非主要保护因素；Kwa等meta分析显示晒伤和累积日晒显著影响Fitzpatrick I—IV型人群发病率，Lopes等另一meta分析未发现关联，13项研究中11项结果类似。色素关联方面，本研究色素不直接与OS相关，但与改善结局的表型相关，如无溃疡、痣关联、无LVI、较低pT、较低Clark分级和较低核分裂率。Aebischer等德国研究显示无色素（n=99）、中度色素（n=384）和强色素（n=292）黑色素瘤特异性生存分别为67.7%、85.9%和91.4%（p<0.001）；Strazzulla等美国研究显示无色素黑色素瘤（n=342）更常见于头颈、Breslow更深、核分裂更高、伴溃疡和结节型，较少伴前驱痣或消退，而色素性黑色素瘤为n=591。讨论提出色素对免疫的重要性及色素相关生存优势可能成为新研究领域。机制讨论涉及色素防紫外线辐射并响应紫外线辐射合成，紫外线辐射诱导二酰甘油和蛋白激酶C激活剂，经酪氨酸磷酸化调控黑素生成；紫外线辐射DNA损伤增加p53并反式激活前阿黑皮素原，其裂解产物α-黑素细胞刺激素和促肾上腺皮质激素为黑素皮质素1受体激动剂；MC1R功能缺失降低真黑素合成见于26—40%患者，MC1R可能为治疗保护靶点；小眼畸形相关转录因子受PAX3、SOX10和LEF1激活，LEF1敲低降低MITF和MLANA，黑色素瘤LEF1失表达和TCF4获得与进展相关；黑色素清除紫外线诱导活性氧，可能保护NFN1治疗副作用；MITF诱导α-突触核蛋白（alpha-synuclein, α-syn），α-syn敲除小鼠皮肤色素强度无明显变化，但黑素细胞需要α-syn生存和色素转移，α-syn表达与较差生存相关，功能丧失延迟小鼠黑色素瘤发生和生长；α-syn抗体已在帕金森病（Parkinson’s disease, PD）探索，可能为黑色素瘤靶点；Woulfe等报告EBV-LMP1抗体与野生型α-syn交叉反应并提出分子模拟假说；Bertalot等在65例痣和黑色素瘤中90%见LMP1免疫反应，但RT-PCR未检出LMP1 mRNA、原位杂交未检出EBER1/2、PCR未检出EBV基因组；EBV疫苗研究可能通过交叉反应为黑色素瘤治疗提供途径。研究限制为患者Fitzpatrick皮肤类型未知和样本量相对较小。
研究结论翻译：总之，研究人员通过单变量和多变量回归分析评估了黑色素瘤已知及部分被强调的临床病理因素与生存的关系；还探索了色素沉着与所审查临床病理因素的关联，并按组织病理学亚型评估了研究发现；上述分析揭示了与黑色素瘤生存和表型特征相关的重要发现；最后讨论了新发现的可能原因及黑色素瘤候选治疗靶点。
