晚期癌症接受姑息治疗住院患者90天内静脉血栓栓塞事件的风险因素：一项多中心回顾性队列研究

《Thrombosis Journal》：Risk factors for venous thromboembolic events at 90 days in hospitalized patients with advanced cancer receiving palliative care: a multicenter retrospective cohort study

　　

目的：关于姑息治疗人群静脉血栓栓塞（VTE）风险的证据仍匮乏，当前血栓预防建议主要外推自非姑息肿瘤队列。该研究旨在确定接受姑息治疗的晚期癌症住院患者90天VTE发生率及相关临床风险因素。方法：这项多中心回顾性队列研究纳入2018—2024年在哥伦比亚波哥大两家三级医疗中心住院、纳入姑息治疗项目的晚期癌症成人。计算VTE发生率，并使用多变量Cox比例风险模型识别临床风险因素。结果：共纳入782例患者（平均年龄61岁；58.7%为男性）。入院90天内，81例（10.3%）发生VTE，对应发病率密度为每1,000患者日2.3起事件。肺栓塞占VTE事件的40.7%。校正分析中，肺癌与VTE风险增加相关（风险比[HR] 2.34；p = 0.010），而较高Karnofsky功能状态（KPS）与较低风险相关（HR 0.98；p = 0.020）。年龄、性别、体重指数（BMI）、基线血红蛋白、活动性抗癌治疗和白细胞计数与VTE无独立关联。总体90天死亡率为66.3%。结论：VTE是接受姑息治疗的晚期癌症住院患者的常见并发症。肺癌和较差功能状态与VTE独立相关，而传统临床预测因素与VTE无关联。这些发现支持个体化VTE风险评估，并强调需要未来前瞻性研究评估姑息治疗环境中的血栓预防策略。

研究背景：VTE是癌症患者第二大死因，其预防被视为全球临床优先事项。实体瘤总体VTE发生率为9.74%，以胃食管癌最高（15.43%），卵巢癌次之，前列腺癌最低（1.57%）；VTE风险呈动态变化，受肿瘤特征和治疗暴露影响，诊断后第一年最高，尤其多模式抗癌治疗者。哥伦比亚253例回顾性队列中29.2%接受姑息意向治疗，VTE发生率以胃癌（11.8%）、前列腺癌（10.6%）、肺癌（9.4%）和宫颈癌（9.4%）较高，11.5%出现复发性血栓事件。然而，姑息治疗病房和临终关怀机构中VTE频率仍描述不足，报告发生率0.5%—20%，与设计、患者选择及依赖临床怀疑而非标准化诊断有关，真实负担不确定。晚期疾病、制动、活动性化疗、感染和近期手术等癌症相关因素使住院姑息患者VTE风险较高；无抗凝禁忌的住院癌症患者推荐血栓预防，但姑息环境依从性欠佳，需平衡症状控制获益与出血风险，且血栓预防常被视为延长生命而非舒适措施。VTE诊断亦困难，下肢水肿和呼吸困难常与低白蛋白血症、肺水肿、肺转移和淋巴阻塞重叠。因此，姑息治疗住院患者血栓预防仍有争议，该人群多被排除于随机试验和指南证据之外；Pan Birmingham Cancer Network（PBCN）专家共识支持特定场景（大手术后恢复、急性内科疾病、脊髓压迫或病理性骨折且功能恢复可预期）考虑血栓预防，但主要基于专家意见且未正式验证。拉丁美洲尚无影像确认VTE发生率研究，国际证据有限且异质，特定临床因素未明确，故开展本研究。

方法上，该研究为多中心回顾性队列，来源为哥伦比亚波哥大两家高复杂度医疗机构（三级医疗中心）的综合姑息肿瘤网络，纳入2018年1月至2022年12月（方法部分）住院、≥18岁、晚期癌症并纳入“Programa Contigo”姑息治疗项目者；排除基线需治疗性抗凝的VTE、房颤、机械心脏瓣膜。通过电子病历（EMR）查询和项目名册识别；从5,552份记录中随机抽取1,666份（30%）评估资格，最终782例。主要结局为入院90天内首次客观确认VTE；采用Kaplan–Meier、log-rank、单变量及多变量Cox比例风险模型，评估比例风险假设和共线性；出血按国际血栓与止血学会（ISTH）标准分类，死亡经RUAF核实。

研究结果：基线特征：通过描述性分析显示，共782例，中位年龄61岁（IQR 48—74），58.7%为男性；原发肿瘤以胃肠道（42.8%）最常见，其次为血液系统（9.6%）、前列腺（8.3%）和肺（7.8%）；54.2%入院时接受活动性抗癌治疗，化疗最常见（78.8%）；中位KPS为50（IQR 40—60），提示明显功能受损。院内管理与血栓预防暴露：39.1%入院时存在活动性感染，最常见尿路感染（28.4%）；仅3.1%需重症监护病房（ICU）入住；中位住院7天（IQR 4—13）。41.6%（325例）于入院72小时内启动药物血栓预防，机构方案为依诺肝素40 mg皮下每日一次，估计肾小球滤过率（eGFR）< 30 mL/min/1.73 m²时减至20 mg每24小时；出院后预防7天至最长4周者28例（3.6%）。通过χ²/Fisher等探索性分析发现，血栓预防更常见于活动性感染（50.0% vs 36.1%，p = 0.001）、近期大手术（56.0% vs 39.8%，p = 0.005）和肺癌（54.1% vs 40.5%，p = 0.039）；KPS <70与≥70间无差异（p = 0.866）。临床结局：通过90天随访，81例（10.3%）发生VTE，发病率密度为每1,000患者日2.3起；肺栓塞（PE）占40.7%，其次为深静脉血栓形成（DVT，讨论部分为35.8%）；Kaplan–Meier曲线显示多数VTE发生于入院后早期。胃肠道和肺癌分别占VTE事件的39.5%（32例）和14.8%（12例）；肺癌患者VTE无生存显著更低（log-rank p < 0.001）；活动性抗癌治疗无差异（log-rank p = 0.401），多变量Cox亦无关联。大出血发生率为3.8%（30例），男性更常见（80%，24例；χ²(1)=5.84，p = 0.016）；胃癌占56.7%（17例）但无显著关联；大出血者基线血红蛋白更低（中位9.5 [IQR 8.0—11.7] g/dL vs 11 [IQR 9.0—12.8] g/dL；Mann–Whitney p = 0.014）；大出血者50%（15例）接受过血栓预防，其中2例门诊依诺肝素40 mg每24小时未按肾功能调整，持续6和15天；住院者30.8%（4例）接受>45 min大手术；无致死性出血。90天死亡率为66.3%（519例），29.5%（153例）出院前死亡。VTE风险因素：通过多变量Cox比例风险模型，肺癌独立增加VTE风险（校正HR 2.34；95%置信区间[CI] 1.22—4.49；p = 0.010）；较高KPS独立降低风险（校正HR 0.98；95% CI 0.97—0.99；p = 0.020）；年龄、性别、BMI、基线血红蛋白、活动性抗癌治疗和白细胞计数无显著关联。

讨论部分总结：本队列临床识别VTE约10%，与Soto-Cárdenas等报告的9.98%相似，处于系统综述0.5%—20%范围；PE占40.7%、DVT占35.8%，符合癌症相关血栓常见表现。血栓预防实践复杂异质，41.6%于入院72小时内启动，出院后继续不常见；探索性分析显示感染、近期大手术和肺癌更常被处方，提示临床医生倾向高风险患者，但因非标准化方案，不能解释有效性、安全性或最佳疗程。90天死亡率高，决策需平衡预防症状性血栓与出血风险、功能状态、症状负担、预期寿命、治疗负担、给药途径、患者偏好和目标；姑息治疗不应视为统一禁忌，而需个体化风险获益评估。大出血3.8%，与低基线血红蛋白及胃癌更频繁（胃癌无显著关联）相关，符合胃肠道肿瘤出血倾向；癌症抗凝患者大出血多在前几个月，胃肠道肿瘤常见，需将出血风险纳入决策。肺癌独立关联与一般肿瘤和姑息人群证据一致，机制包括血小板增多、组织因子过表达、系统性炎症、化疗/免疫治疗暴露和胸部干预；活动性抗癌治疗未独立关联可能反映晚期疾病、竞争死亡、暴露异质和功能状态。较差功能状态（低KPS）独立增加VTE，机制可能为活动减少、疾病负担、系统性炎症和临床恶化；支持将功能状态纳入风险评估；无明确证据仅因差功能状态而不给预防，本队列KPS <70与≥70间预防无差异。传统因素未独立关联需谨慎解释，不能认为无临床相关性。Khorana评分、Padua预测评分未在姑息晚期癌症充分验证，改良THRIFT评分需外部验证；个体化临床评估仍必要。优势包括预定义方案、标准定义、多中心、客观确认结局、时间事件分析及比例风险和共线性评估。局限包括回顾性设计、残余混杂、指示混杂、不能因果推断；VTE通过临床指征影像而非系统筛查，报告为临床识别影像确认VTE；结局错分，化疗类别信息缺失，事件数有限。未来应开发验证姑息治疗VTE预测模型，纳入功能下降、合并症、肾功能、出血风险、疾病轨迹；机器学习可捕捉非线性交互和纵向电子健康记录数据，但资源有限地区受成本和可用性限制，需平衡预测性能与可行性、公平性和实施便利；评估个体化预防对症状性VTE、出血、生活质量、功能状态、治疗负担、舒适和目标一致性的影响。

研究结论部分翻译：接受姑息治疗的晚期癌症住院患者在入院90天内仍存在具有临床意义的VTE风险。肺癌和较差功能状态与血栓事件独立相关，而活动性抗癌治疗、BMI及若干传统血栓风险因素在本队列中未与VTE独立相关。这些发现支持对住院姑息肿瘤患者进行系统且个体化的血栓风险评估。由于血栓预防未被作为治疗干预评估，不能就该人群中的有效性、安全性或最佳持续时间得出因果结论。然而，观察到的临床识别VTE负担强调，血栓预防决策应个体化，而非仅依据姑息治疗状态。临床决策应整合肿瘤类型、功能状态、肾功能、出血风险、预期获益时间、给药途径、治疗负担、患者偏好、生活质量、舒适和目标。对于功能状态保留、肾功能足够（或适当剂量调整）、出血风险可接受、且治疗目标与预防症状性VTE一致的部分患者，血栓预防可个体化考虑其潜在获益与危害。需要前瞻性研究确定哪些姑息肿瘤患者从低分子肝素或直接口服抗凝药中获得净临床获益，并确定最佳预防持续时间，同时优先考虑生活质量和以患者为中心的结局。