《BMC Gastroenterology》：Gut relief revisited: plecanatide in chronic idiopathic constipation and irritable bowel syndrome with constipation — a systematic review and meta-analysis with GRADE assessment
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背景：慢性特发性便秘（chronic idiopathic constipation, CIC）和便秘型肠易激综合征（irritable bowel syndrome with constipation, IBS-C）是常见胃肠道疾病，有效治疗选择有限。CIC
背景：慢性特发性便秘（chronic idiopathic constipation, CIC）和便秘型肠易激综合征（irritable bowel syndrome with constipation, IBS-C）是常见胃肠道疾病，有效治疗选择有限。CIC影响全球约14%人口，尤其女性，以排便困难为特征；IBS-C还将腹痛作为核心症状。普卡那肽（plecanatide）是一种鸟苷酸环化酶-C（guanylate cyclase-C, GC-C）激动剂，2017年获批，已显示改善粪便性状和症状的前景；然而其最佳治疗剂量仍不明确。方法：研究人员通过PubMed、Cochrane CENTRAL、Scopus、Web of Science和Embase对截至2025年8月的随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）进行全面的文献检索，比较普卡那肽与安慰剂。主要结局包括完全自发性排便（complete spontaneous bowel movements, CSBMs）、自发性排便（spontaneous bowel movements, SBMs）变化和粪便性状。结果：普卡那肽在所有报告剂量中显著增加CSBMs变化，均数差（mean differences, MDs）分别为0.75、0.92、0.80和1.00（P < 0.00001），9 mg剂量改善最大。此外，1、3和6 mg剂量下SBMs显著改善，MDs分别为0.97、1.50和1.58（P < 0.00001）。粪便性状改善及腹痛和腹胀减轻尤其在3–6 mg剂量下观察到。进一步，普卡那肽在所有剂量均显示一致疗效，1 mg和9 mg在CSBMs和SBMs方面较0.3 mg剂量改善显著更明显。腹泻是最常见不良事件（adverse events, AEs），也是治疗中断的主要原因，而其他安全性结局未受显著影响。结论：普卡那肽治疗CIC和IBS-C总体耐受性良好，3 mg剂量在疗效与安全性之间提供最佳平衡。该Meta分析支持其作为可行治疗选择，但腹泻仍是剂量相关关注。试验注册：该系统评价和Meta分析已前瞻性注册于PROSPERO（Registration number: CRD420251066097, Date of registration: 2025-6-10）。
Introduction（引言）
功能性胃肠病（functional gastrointestinal disorders, FGIDs）现被定义为肠-脑互动障碍，是以持续胃肠道症状而无明确结构或显著生化异常为特征的慢性疾病。CIC和IBS-C是常见FGIDs，造成显著全球胃肠道疾病负担和医疗负担；二者病因机制重叠但临床差异重要。IBS-C以反复腹痛伴排便习惯改变、便秘为主要症状，CIC以无显著腹痛或器质性病理的排便稀少或困难为特征。罗马IV标准下CIC影响全球约14%人口，女性及50岁以上者更常见；IBS-C患病率较低，约4–10%，同样女性多见。便秘症状也见于高达30%的炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）患者，尤其缓解期。二者病理生理涉及内脏高敏感、肠道动力改变、菌群失调、黏膜免疫激活和肠-脑轴紊乱；CIC还与结肠传输延迟、盆底功能障碍和生活方式因素相关。疾病显著损害健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL），并带来高医疗成本。管理常从生活方式调整开始，但缓解有限；药物治疗包括容积性制剂、渗透性和刺激性泻药、分泌促泌剂如利那洛肽和鲁比前列酮、5-羟色胺能药物如普芦卡必利；生物反馈可能有益于排便障碍，益生菌证据有限。普卡那肽为合成16氨基酸肽，结构类似尿鸟苷酸，激活肠上皮GC-C受体，增加细胞内环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate, cGMP），经囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR）通道刺激氯和碳酸氢盐分泌，增强肠液分泌、软化粪便并加速肠道传输，系统吸收极少。该药2017年获美国FDA批准用于CIC，后用于IBS-C，RCTs显示其改善排便频率、粪便性状和总体症状严重度；GC-C信号还可能支持黏膜完整性和调节炎症。因此，该系统评价和Meta分析旨在基于RCTs证据全面评估普卡那肽在成人IBS-C和CIC中的疗效与安全性。
Methods（方法）
Search strategy：研究人员遵循PRISMA指南和Cochrane干预系统评价手册，研究前瞻性注册于PROSPERO（CRD420251066097），检索PubMed、Cochrane CENTRAL、Scopus、Web of Science和Embase至2025年8月，使用普卡那肽、“Trulance”、“SP-304”、IBS、IBS-C、便秘、慢性便秘、特发性便秘等检索词，并手工检索相关文献参考文献。
Eligibility criteria：纳入成年（≥18岁）CIC或其他慢性便秘（chronic constipation, CC）患者、符合罗马II/III/IV标准的RCTs；纳入CC或IBS-C研究；要求报告至少一项疗效或安全性结局。排除儿童、非随机设计、动物研究、综述、社论、数据不足会议摘要及缺乏相关结局的研究。
Inclusion of multiple doses：纳入普卡那肽0.3、1、3、6或9 mg/day对照安慰剂的剂量，以刻画疗效和安全性剂量-反应关系，并避免排除获批前剂量探索试验数据。
Primary outcomes：包括CSBMs和SBMs每周变化、总体持续应答、症状改善（排便费力评分、BSFS每周粪便性状变化）。
Secondary outcomes：包括24 h内CSBMs和SBMs总体应答、腹痛和腹胀变化、便秘严重程度和生活质量（PAC-QOL、IBS-QOL）、患者满意度和中断评分；安全性包括治疗中出现的不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）、至少1项TEAEs、腹泻、头痛和鼻咽炎等其他AEs、严重或重度相关事件及治疗退出。
Studies selection与Data extraction：由研究者独立筛选标题和摘要，使用EndNote 21和Rayyan，潜在合格研究全文由两名作者独立审阅，分歧由第三审者解决；数据由两名审阅者独立盲法提取至标准化表格并交叉核对，涵盖研究特征、基线特征、临床和安全性结局，并对多剂量研究按剂量分层。
Risk of Bias (ROB)：三名盲法研究者用Cochrane ROB 2工具评估随机化、偏离干预、缺失结局数据、结局测量和选择性报告五个域，评为低风险、一些担忧或高风险；使用RevMan 5.4生成图和总结。
Data analysis：使用RevMan 5.4分析，连续结局用MD，二分类结局用风险比（risk ratio, RR）及95%置信区间（confidence interval, CI）；采用随机效应模型（DerSimonian–Laird），用Cochrane Q检验和Higgins I
2评估异质性；按人群（CIC vs IBS-C）和剂量进行亚组分析；研究数≥10时评估发表偏倚。
Certainty of evidence：采用GRADE方法评估每个结局证据确定性，考虑偏倚风险、不一致性和发表偏倚等，分为高、中、低或极低，并由第二作者独立核对。
Results（结果）
Literature search：检索获得991条记录，去重后611条，筛选标题和摘要后55篇全文评估，最终15项试验纳入系统评价、13项纳入Meta分析；手工参考文献未发现额外研究。
Characteristics of included studies：15项RCTs共15,442名成人CIC（伴或不伴IBS）；多数为女性（63.1%），年龄18–50岁；治疗组和对照组基线平均腹痛评分分别为4.13（±1.29）和4.20（±1.27），排便费力评分分别为4.10和4.12，CSBMs分别为1.97（1.44）和1.93（1.36）。
Risk of Bias (ROB)：多数研究因缺失结局数据为高偏倚风险，随机化、结局测量和选择性报告域也存在担忧；5项试验在所有域为低风险。
Efficacy outcomes：Overall sustained responders中，0.3、1、3和6 mg/day均较安慰剂改善总体持续应答（定义为腹痛≥30%下降且SBMs≥1次增加），各剂量直接比较无显著差异，I
2=0%。Change in CSBMs per week中，1、3、6和9 mg/day显著增加CSBMs，MD分别为0.75、0.92、0.80和1.00，0.3 mg无显著变化；亚组显示CIC疗效优于IBS-C，3 mg在IBS-C试验间异质性高；1 mg和9 mg较0.3 mg改善更显著，较高剂量间无显著差异。Change in SBMs per week中，0.3、1、3和6 mg/day均显著增加SBMs，MD分别为0.67、0.97、1.50和1.58；1 mg优于0.3 mg，3 mg与6 mg无显著差异；Meta回归提示基线SBM不影响疗效，但不显著。Overall patient response within 24 h中，3 mg和6 mg均显著提高24 h内CSBM和SBM应答，二剂量间无差异。Change in Stool Consistency (BSFS)中，五个剂量均显著改善BSFS；1 mg和9 mg优于0.3 mg，其他剂量比较多无显著差异；亚组提示较低剂量可获可比疗效。Change in straining score /week中，仅3 mg和6 mg显著改善排便费力评分，其他剂量无显著改善；9 mg与1 mg比较有差异，其余剂量比较多无显著差异。Change in abdominal pain and bloating中，3 mg改善腹痛和腹胀，6 mg改善腹胀但腹痛未达显著；3 mg与6 mg直接比较无显著差异；Meta回归提示基线腹痛越高疗效趋势越好，但不显著。Treatment continuation, satisfaction, and constipation severity中，3 mg和6 mg均改善治疗持续率、患者满意度和便秘严重程度，两剂量间无差异。
Safety outcomes：Patients with TEAE(s)中，1、3、6和9 mg/day的TEAEs发生率高于安慰剂，0.3 mg无显著增加；剂量比较显示0.3 mg和3 mg的TEAEs少于1 mg和9 mg。Patients with at least 1% TEAE(s)中，各剂量与安慰剂相比均无显著差异。Patients with serious or severe TEAE(s)中，3 mg和6 mg均无显著严重或危及生命事件增加，且结果同质。Diarrhea following treatment中，所有剂量腹泻发生率均高于安慰剂，剂量间无显著差异；3 mg剂量漏斗图不对称提示可能发表偏倚，但Egger回归不显著。Other adverse events (headache and nasopharyngitis)中，各剂量头痛与鼻咽炎均无显著增加。Withdrawal due to adverse events or diarrhea中，3 mg和6 mg因腹泻或其他AEs退出多于安慰剂；3 mg的TEAE相关退出存在中度异质性，排除DeMicco研究后缓解。
Certainty of evidence：主要结局证据确定性由高到低不等。安慰剂对照中，总体持续应答和24 h内总体应答为高确定性；SBMs、BSFS、排便费力、腹痛、腹胀、便秘严重程度、治疗持续率、满意度及腹泻等安全性结局多为中等确定性；CSBMs变化、总体TEAEs、严重或重度TEAEs及因AEs退出为低确定性；报告≥1% AEs的患者为极低确定性。Plecanatide dose-pair comparisons总体证据确定性较低：总体持续应答和24 h应答为中等；CSBMs、SBMs、BSFS和排便费力为极低；次要结局多为低；安全性多为低至极低。
Discussion（讨论）
Significance of the study：该研究跨剂量评估普卡那肽在CIC（无论是否合并IBS-C）中的疗效与安全性，显示3 mg和6 mg once daily具有一致且临床有意义的疗效，24 h内起效，耐受性良好，并为剂量选择提供实践指导。
The summary of main findings：Meta分析显示普卡那肽显著改善总体应答、CSBMs、SBMs和粪便性状；对排便费力、腹痛和腹胀的改善呈剂量依赖；安全性总体良好，但腹泻更常见且为主要停药原因，疗效与安全性总体支持其治疗作用。
Discussion of results：Efficacy across multiple doses of plecanatide中，总体持续应答在0.3–6 mg/day改善，提示超过一定剂量后存在治疗平台；CSBMs在1–9 mg显著改善而0.3 mg无效，3 mg和6 mg最明显，超过1 mg未见比例性增益；SBMs各剂量显著改善，1 mg优于0.3 mg，更高剂量无额外改善；24 h内起效是GC-C激动剂类效应；BSFS各剂量改善，较高剂量较低剂量有优势但常用剂量间差异小；排便费力仅3 mg和6 mg显著改善；3 mg改善腹痛和腹胀，6 mg仅改善腹胀；治疗满意度、持续率和便秘严重程度改善。Safety and adverse events中，多数TEAEs为轻至中度；所有剂量与TEAEs相关但0.3 mg与安慰剂无显著差异，较低剂量TEAEs较少；3 mg和6 mg严重或重度事件低且可比；腹泻机制与GC-C激活增加肠液分泌有关；头痛和鼻咽炎未增加；退出主要由腹泻驱动，但总体退出率较低。Clinical implications中，3 mg once daily在疗效、耐受性和患者中心结局间平衡最佳，6 mg亦有效；24 h内快速起效和腹泻可管理支持其临床使用。Strengths and limitations中，优势包括宽剂量范围（0.3–9 mg）、剂量间疗效和安全性比较、多维临床结局（包括早期应答和治疗持续率）及敏感性和亚组分析；局限包括部分灰色文献、症状性结局异质性、部分剂量和结局数据有限、直接剂量比较常不显著、不良事件报告差异、患者报告结局依赖，以及GRADE提示安全性和次要结局多为低或极低确定性，仍需长期、设计良好的RCTs确认。
Conclusion（结论）
普卡那肽是CIC和IBS-C有效且耐受性良好的治疗，3 mg once daily在疗效与安全性间提供最一致平衡；腹泻虽为最常见不良事件，但通常可管理，未实质性限制治疗使用。研究结果支持普卡那肽作为有价值治疗选择，尤其对常规治疗应答不足者；未来需关注长期结局、生活质量和比较有效性研究。
