《International Journal of Pharmaceutics》：In vitro dissolution testing of long-acting injectables: regulatory methods, mechanistic development, and
In Vitro–
In vivo correlations
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长效注射剂（long-acting injectables，LAIs）已成为重要的药物递送平台，可提供持续数周至数月的药物暴露，因此对预测性体外溶出方法的需求日益增长，以支持制剂开发、质量控制以及建立有意义的体内外相关性（in vitro-in vivo co
长效注射剂（long-acting injectables，LAIs）已成为重要的药物递送平台，可提供持续数周至数月的药物暴露，因此对预测性体外溶出方法的需求日益增长，以支持制剂开发、质量控制以及建立有意义的体内外相关性（in vitro-in vivo correlations，IVIVCs）。然而，涵盖各类LAI制剂的标准化体外释放方法和监管指南仍然有限，现有建议因制剂类型和监管机构的不同而存在差异。本综述考察了美国食品药品监督管理局（FDA）推荐的溶出方法、其他监管机构的相关指南以及文献中报道的针对特定制剂的方法，并评估了它们在开发LAI的IVIVCs中的适用性。现有证据表明，当前的药典方法主要作为产品特异性的质量控制检测。成功的生物药剂学相关溶出测试依赖于重现每种制剂平台的 dominant 释放机制，包括药物溶出、分配、聚合物降解、相转化和微观结构演变。近期的科学进展表明，该领域正从经验性溶出测试向基于机制的、具有生物预测性的方法转变。总体而言，现有证据表明，LAI的预测性溶出测试应针对特定制剂设计，旨在生理相关条件下重现主导释放机制，从而支持制剂开发、IVIVC建立和监管评估。
论文解读文章
1. 研究背景与现存问题
长效注射剂（long-acting injectables，LAIs）是一类多样化的制剂平台，能够在单次给药后持续释放活性药物成分数周至数月，通常通过肌肉或皮下注射给药。LAIs在治疗需长期用药的慢性疾病中可减少给药频率、提高患者依从性、降低血药浓度波动并改善远期疗效。随着获批LAI产品数量的增加和研发管线的迅速扩展，对稳健的制剂表征、深入的药物释放机制理解以及临床预测性体外释放方法的需求愈发迫切。
然而，目前尚缺乏针对所有LAI制剂类型的统一标准化体外释放方法和监管指南。不同监管机构的指导意见范围各异，有的侧重于质量，有的关注生物等效性或药代动力学及临床考量。对于口服缓释制剂，FDA已有成熟的框架用于建立体内外相关性（in vitro-in vivo correlations，IVIVCs），但对于LAIs，由于药物释放受多种相互作用机制（如药物溶出、储库形成、扩散、聚合物降解、局部组织反应和生理转运过程）共同调控，建立有临床意义的IVIVCs面临巨大挑战。此外，这些机制在不同制剂技术间差异显著，使得建立通用溶出方法极为困难。迄今为止，仅有棕榈酸帕利哌酮（Invega Sustenna?）一个LAI产品报道了经临床验证的Level A IVIVC。
现有FDA推荐的溶出方法主要作为产品质量控制手段，其运行时间短（数小时），而产品体内释放可持续数周，因此这些方法可能主要评估早期药物溶出而非完整释放曲线，难以建立有临床意义的IVIVCs。质量控制与生物预测性是不同目标，同一方法可能服务于双重目的，但需要数据分别支持。
2. 研究内容与主要结论
本综述系统整合了FDA推荐的主要LAI技术平台的溶出方法、其他监管机构的相关指南以及文献中报道的制剂特异性体外释放方法，并总结了各主要制剂平台已报道的经验证和临床前IVIVCs，重点分析了Level A相关性及其所采用的溶出方法学。通过综合监管信息和近期科学进展，指出了当前知识空白和未来开发预测性溶出方法的机遇。
研究表明，成功的生物药剂学相关溶出测试取决于能否重现每种制剂平台的主导释放机制。对于水悬浮液，药物释放主要由晶体颗粒的溶出控制，粒径分布是关键参数，但聚集状态、润湿性和稳定化等因素也会影响有效表面积。油基溶液通过药物从油相向周围水相的逐步分配实现缓释，溶出方法需重现油-水界面的传输过程。植入物和原位成型凝胶则涉及聚合物降解、扩散和微结构演变等复杂机制。聚乳酸-羟基乙酸共聚物（poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA）微球释放受扩散、水渗透、聚合物降解和微观结构变化的共同作用。
近期科学进展表明，该领域正从经验性溶出测试向基于机制的、具有生物预测性的方法转变。多项研究通过改良药典装置（如USP Apparatus II和IV）并结合适配器系统，成功建立了临床前Level A IVIVCs。例如，采用USP Apparatus IV半固体适配器的溶出数据可与兔体内药代动力学数据建立Level A IVIVC，而使用USP Apparatus II增强池的数据则未能达到FDA预测标准。这表明IVIVC性能既取决于制剂特性，也取决于体外方法是否能捕获与该制剂相关的释放控制因素。
3. 关键技术方法
研究人员采用了以下主要技术方法：（1）USP药典溶出装置，包括USP Apparatus II（桨法）和USP Apparatus IV（流通池法），用于进行标准化溶出测试；（2）适配器系统，如透析袋适配器、增强池、半固体适配器和新型定制适配器，用于改良传统装置以保持储库结构并提高生理相关性；（3）药代动力学（pharmacokinetic，PK）数据分析与去卷积技术，用于从血浆浓度-时间曲线估算体内吸收分数；（4）时间缩放（time scaling）建模方法，用于关联体外释放与体内吸收的时间尺度差异；（5）加速溶出条件，通过在介质中加入表面活性剂等方法缩短实验时间而不损失预测能力。
4. 研究结果
4.1 水悬浮液（Aqueous Suspensions）
研究发现，FDA数据库推荐的方法主要使用USP Apparatus II（桨法）或USP Apparatus IV（流通池法），溶出介质通常含表面活性剂如十二烷基硫酸钠（sodium dodecyl sulfate，SDS）或聚山梨酯20，运行时间仅数小时。这些方法虽具区分力，但无法反映注射部位的生理释放过程。通过改良适配器系统（如半固体适配器），研究人员成功建立了甲羟孕酮醋酸酯水悬浮液的临床前Level A IVIVC，证实保持储库结构是获得预测性溶出曲线的关键。
4.2 油基溶液（Oil-Based Solutions）
FDA数据库中无任何市售油基注射剂的推荐溶出方法。文献报道的方法可分为三类：受限油系统（维持定义明确的界面面积）、膜控系统（通过透析膜分隔油水两相）和分散油系统（将油相分散为小液滴）。研究表明，油-水界面处的分配是限速步骤，实验设计中界面几何形状的保留至关重要。
4.3 植入物（Implants）
部分植入物产品（如Ozurdex、Probuphine、Zoladex）在FDA数据库中有推荐方法，使用USP Apparatus VII（往复式篮）或USP Apparatus II，溶出介质为磷酸盐缓冲液加少量表面活性剂，温度常高于体温（如45°C）以加速释放。植入物的释放机制主要涉及聚合物降解和扩散。
4.4 原位成型凝胶（In Situ Forming Gels）
多数产品（如Eligard、Sublocade）基于Atrigel?递送系统，采用聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）溶于N-甲基吡咯烷酮（NMP）等有机溶剂。注射后溶剂扩散导致聚合物沉淀形成固体储库，药物释放由扩散和聚合物降解共同控制。FDA数据库中未见具体溶出方法推荐。
4.5 PLGA微球（PLGA Microspheres）
部分产品（如Trelstar Depot、Vivitrol）有FDA推荐方法，使用USP Apparatus II或IV。微球的释放机制复杂，涉及水渗透、聚合物溶胀、降解和侵蚀等多个阶段。文献中已报道多个临床前Level A IVIVCs，通常需要时间缩放来匹配体内外时间尺度。
5. 讨论与结论
讨论部分指出，尽管已取得进展，但目前仅有一个产品拥有经临床验证的Level A IVIVC。溶出方法的预测性能更多取决于实验设置能否重现注射后的理化条件，而非所选USP装置类型。对于水悬浮液，粒径仍是溶出速率的主要决定因素，但储库定位、漏槽条件维持、流体力学环境和储库完整性均会显著影响释放曲线。对于油基溶液，油-水界面面积的精确控制是方法开发的核心挑战。PLGA系统的多机制释放特性使其成为最复杂的体系之一。
研究结论强调，LAI的预测性溶出测试应针对特定制剂设计，旨在生理相关条件下重现主导释放机制。该方法应支持制剂开发、IVIVC建立和监管评估。当前药典方法主要作为产品质量控制工具，而生物预测性需要额外证据将体外释放与体内性能联系起来。该领域正从经验性测试向机制性、生物预测性方法过渡，这一转变有望减少动物实验需求并加速LAI产品的开发与审批。
