《JHEP Reports》：Risk of Adverse Kidney Outcomes in Families with MASLD: A Population-Based Multigenerational Cohort Study
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背景：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）与慢性肾脏病（CKD）相关，但CKD超额风险是否延伸至MASLD家庭成员尚不清楚。方法：一项全国多代队列研究，纳入所有活检证实MASLD的瑞典成人（1969?2017年）及其匹配的一般人群对照的家庭成员。共随访37
背景：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）与慢性肾脏病（CKD）相关，但CKD超额风险是否延伸至MASLD家庭成员尚不清楚。方法：一项全国多代队列研究，纳入所有活检证实MASLD的瑞典成人（1969?2017年）及其匹配的一般人群对照的家庭成员。共随访37,250名MASLD一级亲属（FDRs：父母、兄弟姐妹、子代）和9,159名MASLD配偶，以及194,327名对照FDRs和46,582名对照配偶，随访至2021年。主要终点为CKD诊断、接受替代治疗的肾衰竭（KFRT）或CKD死亡的复合终点。采用Cox回归计算校正风险比（aHRs）。结果：中位随访18.8年期间，MASLD FDRs的复合不良肾脏结局发生率高于对照FDRs（137 vs. 123/100,000人年（PYs）；aHR=1.11，95%CI=1.01?1.21）。各单一组分的风险估计均升高但未达到统计学显著性：CKD（aHR=1.10，95%CI=0.99?1.21）、KFRT（aHR=1.17，95%CI=0.96?1.41）和CKD死亡（aHR=1.25，95%CI=0.68?2.30）。风险在兄弟姐妹中最明显（aHR=1.21，95%CI=1.03?1.42）。MASLD配偶的主要终点风险亦升高（25 vs. 20/100,000PY；aHR=1.12，95%CI=0.97?1.30）。结论：活检证实MASLD个体的一级亲属发生不良肾脏结局的风险略高，但绝对风险较低，不足以支持系统筛查。配偶中相似的风险升高虽无统计学显著性，但可能与共享生活方式和代谢因素有关，尽管遗传和环境影晌不能明确区分。影响与意义：尽管活检证实MASLD个体具有较高的不良肾脏结局风险，但该风险是否延伸至家庭成员尚不清楚。在这项全国多代队列研究中，活检证实MASLD个体的一级亲属具有轻度升高的长期不良肾脏结局风险，在兄弟姐妹中最明显，而遗传无关的配偶显示相似但非显著的趋势，与共享代谢和生活方式因素相符。这些发现与肝病学家、肾病学家和全科医生为受MASLD影响的家庭提供咨询相关，也与研究心脏代谢和肾脏疾病家族决定因素的研究人员相关。由于绝对风险低且登记中CKD捕获不完整，亲属间可能存在差异检出，这些结果不支持仅基于家族史进行系统肾脏筛查，而应强调对受影响家庭可改变代谢危险因素的管理。
Fahim Ebrahimi等开展的这项研究聚焦于MASLD的家族性肾脏风险。MASLD是全球最常见的慢性肝病，影响25–30%的成人，并随肥胖和代谢综合征增加而上升；其不仅导致肝硬化和终末期肝病，也被视为与肝外并发症相关的多系统疾病，其中包括独立于高血压或糖尿病等传统CKD危险因素的CKD。MASLD与肾脏功能障碍的机制尚未完全明确，但可能涉及胰岛素抵抗、致动脉粥样硬化性血脂异常和肾脏异位脂肪沉积等代谢、内分泌和炎症过程。遗传易感性也可能起作用，MASLD在家族中聚集，既受遗传也受环境影响；MASLD家族史是MASLD的强危险因素，且一级亲属中主要不良肝脏结局风险更高。当前美国肝病研究学会（AASLD）临床实践指导建议MASLD相关肝硬化患者的一级亲属可受益于晚期纤维化早期筛查。虽然MASLD肝脏相关结局的家族共聚已较明确，但家族关系对CKD风险的影响仍不清楚；CKD主要由非传染性疾病驱动，而这些疾病可通过共享遗传易感和环境暴露在家族中聚集。鉴于MASLD与CKD共享心脏代谢危险因素架构，家族共聚可能是CKD风险独立传播的重要途径。因此，研究人员纳入活检证实MASLD个体及匹配对照的一级亲属和配偶，比较长期新发CKD诊断、KFRT或CKD死亡风险；通过同时纳入生物学亲属和配偶，评估遗传和环境对肾脏疾病风险的影响，并为MASLD家庭系统、早期CKD筛查提供临床建议。研究结论是：活检证实MASLD个体的一级亲属不良肾脏结局风险轻度升高，但绝对风险低，不支持系统筛查；配偶风险趋势相似但未显著，不能明确区分遗传和环境贡献。其意义在于为肝病、肾病和全科医生咨询MASLD家庭提供依据，并提示应管理可改变的代谢危险因素，而非仅凭家族史进行系统肾脏筛查。
关键技术方法（不超过250字）：基于瑞典ESPRESSO队列（Epidemiology Strengthened by histoPathology Reports in Sweden）1969—2017年肝活检资料，识别活检证实MASLD成人，并按年龄、性别、居住县和活检/匹配日历年以最多1:5匹配无CKD史的一般人群对照；通过Multi-Generation Register识别一级亲属（父母、兄弟姐妹、子代），通过Total Population Register识别配偶，排除随访前死亡或移居、基线肾脏病或MASLD者；联动国家患者登记、死因登记等，随访至2021年；采用Cox回归估计校正风险比（aHR），并按家庭聚类采用稳健方差和分层模型；用Fine-Gray竞争风险、时变糖尿病/高血压、至少2年随访及2005年后诊断限制进行敏感性分析。
结果：基线特征方面，通过描述性统计和标准化均数差比较，MASLD患者与对照者的家庭成员在亲属构成、年龄和性别分布上相近；两组一级亲属和配偶均相对代谢健康，88–92%无专科诊断的代谢综合征临床特征，基线合并症按标准化均数差无失衡；中位随访18.8年（IQR 10.9?25.9年）。复合不良肾脏结局方面，Cox回归显示MASLD一级亲属发生复合终点972例，发生率为137/100,000 PY，对照一级亲属4,649例，发生率为123/100,000 PY，aHR=1.11（95%CI=1.01?1.21），约相当于10年内每700人增加1例不良肾脏结局；两组20年累计发生率均低，为数个百分点。不良肾脏结局的单一组分方面，分别分析显示CKD发生率为122 vs. 110/100,000 PY（aHR=1.10，95%CI=0.99?1.21），KFRT为28 vs. 23/100,000 PY（aHR=1.17，95%CI=0.96?1.41），CKD死亡为9 vs. 8/100,000 PY（aHR=1.25，95%CI=0.68?2.30），各组分风险估计升高但均未达统计学显著性。亲属关系特异性风险方面，按亲属类型分层的Cox模型显示，兄弟姐妹风险最高，aHR=1.21（95%CI=1.03?1.42），发生率166 vs. 136/100,000 PY；父母和子代的aHR接近1。配偶分析方面，MASLD配偶420例事件、对照配偶1,833例事件，aHR=1.12（95%CI=0.97?1.30），风险增加方向与生物学亲属相似但未达统计学显著性。敏感性分析方面，Fine-Gray竞争风险模型显示复合肾脏结局风险仍升高且显著（一级亲属aHR=1.10，95%CI=1.03?1.18；配偶aHR=1.15，95%CI=1.03?1.29）；将随访中新发糖尿病和高血压作为时变协变量、限制至少2年随访、限制2005年后诊断的MASLD患者亲属后，结果总体稳健。
讨论部分总结：该全国多代队列研究的主要发现为，MASLD一级亲属长期CKD风险轻度增加；该风险增加独立于高血压或糖尿病等既定危险因素；MASLD配偶呈相似但无统计学显著性的风险趋势。研究人员指出，一级亲属发生复合不良肾脏结局的可能性比对照一级亲属高11%，兄弟姐妹相对风险最高，但绝对风险低于MASLD索引患者本身的CKD超额风险。MASLD与CKD可能在家族层面交汇，但影响似乎有限。家族聚集可能由共享遗传和环境因素共同驱动；配偶无遗传关系但常共享饮食、体力活动和其他家庭暴露，其相似趋势提示共享代谢和生活方式因素可能参与，但配偶估计未显著、置信区间与一级亲属重叠且未进行正式比较，应视为提示性而非环境中介的确证证据。MASLD和CKD可视为代谢综合征的下游表现，肥胖、胰岛素抵抗、高血压和血脂异常可在家族和家庭中聚集；监测偏倚和一级亲属更频繁的医疗接触也可能促进较轻肾脏结局检出。部分一级亲属可能存在未诊断的MASLD或相关代谢状况；家族成员未系统筛查肝脂肪变。MASLD的遗传决定因素如PNPLA3 rs738409 G等位基因和MBOAT7 rs641738与MASLD及CKD相关；兄弟姐妹共享较多基因和共同早期环境，点估计较高，但关系特异性比较可能受年龄和随访时间差异影响，应谨慎解释。研究不能直接划分遗传和共享环境贡献。临床上，一级亲属超额风险约为10年内每700人增加1例不良结局，个体绝对风险低，但鉴于MASLD高患病率，人群层面仍可能对应不可忽视的CKD例数；由于需筛查人数高，结果不支持仅因有MASLD亲属而系统筛查肾病。研究优势包括样本量大、活检证实MASLD、随访长、全国高质量登记资料完整可靠、多代及配偶设计；局限包括KFRT和CKD死亡事件较少、残余混杂（缺乏体重指数和实验室参数）、仅纳入活检证实MASLD患者家庭、CKD登记漏诊及亲属差异检出、医疗利用差异可能解释部分关联。未来研究可探索亲属MASLD发生率及其与肾脏病的相互作用，并进一步区分共享环境和遗传易感性的贡献。
研究结论翻译：总之，研究人员观察到活检证实MASLD个体的一级亲属长期不良肾脏结局风险轻度增加。鉴于绝对风险很低且需筛查人数相应较高，研究结果不支持仅基于MASLD家族史对CKD进行系统筛查。然而，标准CKD风险评估仍然合适，并且对于具有肥胖、糖尿病、高血压、心血管疾病或疑似MASLD等既定危险因素的MASLD个体家庭成员甚至具有相关性。
