《Food and Function》：Tomato- and olive-derived proteins, hydrolysates and peptides in anticancer research: molecular findings and research gapsOpen Access
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番茄和橄榄加工副产物中含有可回收的蛋白质、水解物和多肽，但这些成分相较于其类胡萝卜素、酚类化合物和脂质所受到的关注要少得多。本综述评估了这些材料在抗癌方面的研究发现，同时区分了直接的抗癌相关实验证据、无直接表型的癌症相关机制观察、一般功能活性以及计算预测结果。
番茄和橄榄加工副产物中含有可回收的蛋白质、水解物和多肽，但这些成分相较于其类胡萝卜素、酚类化合物和脂质所受到的关注要少得多。本综述评估了这些材料在抗癌方面的研究发现，同时区分了直接的抗癌相关实验证据、无直接表型的癌症相关机制观察、一般功能活性以及计算预测结果。分子定义与生物学证据被分别考量。番茄研究包括一种具有肿瘤相关活性的部分纯化几丁质结合凝集素制剂，以及具有抗血管生成效应的胱氨酸结微型蛋白。橄榄研究包括具有抗增殖活性的种子水解物，以及一种在人类癌细胞中测试的分离多肽LLPSY。不同领域的研究证据强度各异：番茄方面包括通过内皮细胞和斑马鱼模型验证的定义明确的抗血管生成微型蛋白，而橄榄方面则包括一个经序列解析的多肽在多种人类癌细胞终点指标上的测试结果。这些差异反映了不匹配的研究设计，并不能证明任一作物具有更强的抗癌潜力。尽管如此，直接的抗癌相关证据仍然有限且异质性高，对其解读受到以下因素的制约：某些活性制剂的分子定义不完整、特定候选物的消化吸收数据有限，以及许多体外暴露水平生理相关性存在不确定性。其余大多数研究涉及蛋白质回收、多肽生产、抗氧化或代谢功能，或计算机模拟预测；这些发现支持候选物的生产或表征，但不被视为抗癌证据。综合两种作物来看，主要的研究空白在于分子身份、直接靶点验证、胃肠道命运以及生理学上可行的体内暴露之间的连接尚不完整。未来的工作应加强可重复的生产流程，鉴定复杂制剂中的活性成分，对明确的候选物进行机制性测试，并将生物活性与消化、暴露和安全性联系起来。
论文主体内容总结如下：
1. 引言
癌症仍是全球主要的发病和死亡原因。天然及食物源化合物作为实验先导物或额外治疗策略的起点持续受到关注，但食物源蛋白和多肽的相关性取决于直接的实验支持而非一般的膳食关联。生物活性肽是隐藏于较大蛋白内部的短氨基酸序列，可通过酶解、胃肠消化、发酵或食品加工释放。在癌症模型中，报道的反应包括增殖抑制、凋亡诱导、细胞周期改变及迁移侵袭抑制。番茄和橄榄提供了互补的案例研究，因为两者都是大规模加工的地中海作物，并产生含蛋白质的副产品流。关于它们健康益处的文献主要集中在番茄红素等植物化学物质或橄榄油及酚类化合物上，而蛋白质和多肽受到的关注较少。综述指出，最强证据存在于不同领域而非某一作物普遍更强。番茄研究已将确定的番茄胱氨酸结微型蛋白进行了内皮分析和斑马鱼血管生成测试；橄榄研究在水解物和序列鉴定多肽层面更为深入。本综述旨在检验哪些候选物有直接实验发现支持，哪些仍处于较早期的验证阶段。
1.1. 范围与术语
本综述纳入了来自可食用组织和加工副产品的番茄与橄榄来源蛋白、水解物、多肽组分及单个多肽。实验鉴定的序列随后合成用于生物学测试的多肽也被纳入。仅通过计算机建模或预测的序列仅作为预测候选物处理。综述始终将材料的来源和生产路线与其分子定义水平和生物学证据强度分开考虑。
1.2. 文献检索与研究选择
通过Web of Science和PubMed数据库检索至2026年7月的文献。研究选择遵循前述范围。同行评议的原创研究被纳入。证据评估采用定性方式，无数值质量评分。分子定义和生物学支持被分别考虑。材料被分类为粗提或部分纯化蛋白制剂、水解物、富集多肽或分级材料、序列鉴定的多肽、定义的完整蛋白或计算预测序列。生物学支持根据原始研究中测量的终点分为直接抗癌相关证据、间接癌症相关证据、一般功能证据或计算假设。抗氧化、代谢等功能结局不被视为抗癌证据。
2. 蛋白质来源及来自番茄和橄榄的生物活性肽
番茄和橄榄研究涵盖了不同分子定义和生物学支持水平的材料。章节按材料类型分组，总结了回收、生产和鉴定研究。一般功能研究仅在阐明候选物如何生产、表征或评估稳定性与暴露时简要提及。
2.1. 番茄中的蛋白质来源与组成
番茄加工产生主要由种子、果皮和残余果肉组成的果渣。种子通常比果皮含有更多蛋白质。番茄果实还包含不同于种子储藏蛋白和水解衍生肽的蛋白质组，如几丁质结合凝集素和番茄胱氨酸结微型蛋白。研究显示三条主线：种子和果渣衍生的肽混合物、来自果肉的几丁质结合凝集素以及具有直接抗血管生成发现的确定的TCMPs。
2.2. 番茄来源蛋白和多肽的提取、水解与鉴定
蛋白质回收通常涉及碱提和等电沉淀。微生物发酵和酶解用于生成富含肽的材料。其他研究探讨了加工条件如何改变肽混合物。计算机模拟候选物如PSYLNTPLL被提出，但缺乏细胞活性验证。确定的TCMPs提供了最强的直接抗血管生成证据，在纳摩尔浓度下抑制内皮细胞网络形成和斑马鱼血管生成，并显示出一定的消化和转运特性。部分纯化的几丁质结合凝集素制剂在艾氏腹水癌细胞和小鼠模型中显示了直接的肿瘤相关活性，但活性蛋白未被鉴定。
2.3. 橄榄中的蛋白质来源与组成
橄榄蛋白研究包括种子、果肉、叶子、果渣及初榨橄榄油中的低丰度蛋白和肽组分。橄榄种子因其蛋白质含量和可控回收而被最一致地研究。叶片和果渣提供额外来源，但酚类和木质纤维素材料使选择性回收复杂化。初榨橄榄油中也检测到蛋白质和内源性肽，但丰度较低。
2.4. 橄榄来源多肽的提取、水解与鉴定
早期橄榄种子研究建立了基于蛋白酶解的工作流程。直接的抗癌发现来自两项2018年的研究：一项显示橄榄种子水解物在前列腺癌和结直肠癌细胞中减少增殖，但活性肽未确定；另一项分离并合成了五肽LLPSY，它在乳腺癌和前列腺癌细胞中减少增殖、迁移并增加粘附，导致S期积累。后续研究主要集中于抗氧化和代谢功能。一些研究考察了消化和上皮转运，但所用制剂与抗癌测试的水解物不同。
2.5. 证据框架
综述保持两个问题分离：测试材料的定义程度以及支持它的生物学证据类型。分子定义分为粗提/部分纯化蛋白、水解物、富集/分级材料、序列鉴定的单个多肽或定义的完整蛋白。生物学支持分为四类：直接抗癌相关证据、间接癌症相关证据、一般功能证据和计算假设。分子定义和生物学证据不可互换。
3. 抗癌相关的细胞效应与机制证据
只有少数番茄和橄榄来源的蛋白、水解物或多肽直接在癌症相关模型中进行过测试。
3.1. 凋亡相关信号传导
番茄凝集素制剂在艾氏腹水癌细胞和小鼠模型中引起与凋亡相关的形态变化和基因表达改变，但制备物含有多种蛋白，且所提通路的必要性未经直接测试。
3.2. 增殖抑制与细胞周期进程
LLPSY减少了乳腺癌和前列腺癌细胞的增殖并导致S期积累，但相关的细胞周期蛋白未被检查。橄榄种子水解物也在某些癌细胞系中减少了增殖。选择性证据有限。
3.3. 迁移、粘附、侵袭与血管生成相关信号传导
TCMPs抑制了人脐静脉内皮细胞网络形成和迁移，影响了血管内皮生长因子受体激活，并在斑马鱼中抑制血管生成。LLPSY减少了癌细胞迁移并增加了粘附，但分子调控因子未被评估。
3.4. 氧化应激发现及其解读
化学自由基清除或氧化保护试验是一般功能证据，除非证明与癌症相关通路或表型有因果关系。橄榄种子水解物显示抗氧化活性和抗增殖活性，但研究未测试氧化还原调节是否导致了抗增殖反应。
4. 番茄与橄榄来源蛋白、水解物及多肽的比较综合
将番茄和橄榄放在一起考虑是有益的，因为两者的文献沿着不同的实验路线发展。目前不支持对总体抗癌潜力进行直接排序。
4.1. 现有证据的相对强度
番茄中最强的直接证据是确定的TCMPs的抗血管生成作用。橄榄中最强的直接证据是细胞层面的，即LLPSY和种子水解物的抗增殖作用。两条线都不能支持某一作物具有更大抗癌功效的一般结论。
4.2. 候选物类别与报告的反应
番茄的直接证据由完整的或部分纯化的蛋白主导，而橄榄的直接证据由酶解的种子水解物和分离的五肽LLPSY主导。这些模式不应被解读为已确定的作物特异性机制。
4.3. 生物学还是研究侧重点？
当前文献无法区分内在的番茄-橄榄差异与不均等的研究投入。观察到的差异应被视为证据发展的差异，而非不同内在抗癌能力的证据。
5. 挑战与未来展望
未来研究需要更连贯的方法，将可重复生产、分子鉴定、机制验证、暴露评估和安全性评价联系起来。
5.1. 标准化与活性成分鉴定
蛋白和多肽组成可能因品种、组织、储存和处理条件而异。关键报告项目包括品种、组织、储存条件、预处理、蛋白得率、水解度、分子量分布和残留非蛋白成分。活性导向的分级、定量肽组学和独立测试对于将活性从混合物水平提升到序列归属至关重要。
5.2. 消化、暴露与生理相关性
对于口服的食物源候选物，生理相关性取决于在胃肠消化过程中保留或生成活性形式，以及跨肠屏障到达血浆或靶组织的能力。静态消化模型和Caco-2单层模型提供了标准化的体外评估方法，但不能单独确立人体内的全身生物利用度。体外活性浓度应与实测暴露数据进行比较。
候选物特异的消化与转运证据
番茄TCMPs具有最完善的消化和上皮转运证据，但Caco-2通透性并不等同于达到抗血管生成浓度的全身暴露。橄榄LLPSY的消化和转运证据有限，其胃肠道酶处理后活性大幅下降。番茄凝集素制剂的体内研究采用了腹腔注射而非口服途径。抗增殖橄榄种子水解物的活性组分未解决，限制了暴露数据的解释。
