基于Knoevenagel–Michael–环化级联的多组分合成构建embelin-噻唑杂合物：结构依赖性电化学行为与选择性Ca2+结合及释放研究

《Organic and Biomolecular Chemistry》：A multicomponent approach to the synthesis of embelin-tethered thiazoles for structure-dependent electrochemical behavior and selective Ca2+ binding and releaseOpen Access

　　

研究人员报道了一种可持续的多组分策略，用于通过Knoevenagel–Michael–环化级联反应合成embelin-噻唑（thiazole）衍生物。embelin、芳基乙二醛（aryl glyoxal）和硫代苯甲酰胺（thiobenzamide）的可扩展反应以82–98%的产率获得产物。除结构多样化外，研究人员受辅酶Q10（coenzyme Q₁₀）基于醌的结构特征启发，将所得醌–噻唑杂合物作为Ca²⁺识别的仿生平台进行研究。电化学研究揭示了Ca²⁺结合时醌氧化还原行为出现显著且依赖于取代基的变化。噻唑环上带有三甲氧基取代基的embelin衍生物（EMB-4）表现出对Ca²⁺优于Mg²⁺和Sr²⁺的选择性识别，这归因于电子密度、氧化还原行为及醌部分配位环境的调控。观察到的氧化还原电位位移进一步支持可逆的Ca²⁺络合/解络合及扩散控制的结合。总体而言，该研究将天然产物多样化与电化学Ca²⁺结合及释放相结合，为开发基于醌的离子响应分子系统提供了一个多功能平台。

**天然产物结构多样化与Ca²⁺识别功能的电化学调控——embelin-噻唑杂合物的设计、合成与性能研究**

**一、研究背景与科学问题**

天然产物因其结构复杂性和生物相关性，一直是功能小分子发现与开发的重要源泉。对其骨架进行半合成多样化改造，不仅可以改变分子结构和生物活性，还能调控电子行为与金属离子相互作用。醌类天然产物兼具氧化还原活性与金属配位潜力，是构建离子响应功能体系的理想母核。Embelin（1）是从白花酸藤果（Embelia ribes）中分离得到的1,4-苯醌衍生物，含有氧化还原活性的醌核、活泼的C6亚甲基以及长疏水侧链，已通过烷基化、环缩合、多组分反应等方式合成了多种衍生物。然而，现有研究多集中于生物活性评价，少有利用其氧化还原活性的醌骨架来调控金属离子识别。

Ca²⁺是参与线粒体功能、信号传导和氧化还原平衡的关键细胞内信使，其失调与氧化应激和疾病密切相关。辅酶Q10（Co-Q10）被证实可与CYP450相互作用并介导钙离子的结合与转运。由于embelin的1,4-对醌基团与泛醌核心结构相似，将其作为模型体系研究结构变化对Ca²⁺结合能力的调控具有启发性。同时，噻唑环含有氮和硫原子的共轭骨架，可通过取代基系统性调节分子电子环境，为将embelin的结构多样化与其氧化还原性质变化直接关联提供了理想的模块化平台。

**二、研究方法概述**

研究人员以embelin、芳基乙二醛和硫代苯甲酰胺为原料，通过Knoevenagel–Michael–环化级联反应实现了三组分一锅法合成。在反应条件筛选中发现，以乙酸（0.98 M）为溶剂、90 °C反应10 min即可高效获得产物，且无需色谱纯化。研究人员还考察了底物适用范围，并进行了克级规模放大实验。同时，利用循环伏安法（cyclic voltammetry, CV）系统研究了所得化合物的氧化还原行为及其对Ca²⁺的结合能力，并通过扫描速率依赖实验判断结合过程的动力学控制类型。

**三、研究结果**

**3.1 反应条件优化与底物扩展**

通过溶剂、催化剂和浓度筛选，确定最优条件为乙酸（0.98 M）、90 °C、10 min，目标产物EMB-2产率达90%。在此条件下，一系列芳基乙二醛与硫代苯甲酰胺均能完全转化，19个embelin-噻唑衍生物（EMB-1至EMB-19）的产率介于82%–98%之间。供电子基团（如甲基、甲氧基）、卤素、硝基、氰基等吸电子基团以及萘基、噻吩等杂环和双环取代基均可兼容。克级反应以95%的产率得到EMB-11，展示出该方案的实用性和可扩展性。

**3.2 电化学氧化还原行为研究**

CV研究表明，embelin的醌部分在约?1.0 V出现可逆的还原/再氧化峰（CP-I/AP-I），对应中性醌与半醌自由基阴离子的转化；约?1.84 V处的CP-II为二阴离子形成峰。随着embelin浓度从1.7 μM增至20.4 μM，峰电流单调增加，证实了醌的可逆氧化还原性质。

**3.3 结构依赖的Ca²⁺识别**

在固定embelin浓度（3.4 μM）下加入Ca²⁺，峰电位和E_1/2值发生显著位移，表明发生了embelin-Ca²⁺络合与解络合。扫描速率依赖实验显示峰电流与扫描速率平方根呈线性关系，说明Ca²⁺结合为扩散控制过程，遵循电子转移-化学结合（EC）机理。比较不同衍生物发现，EMB-3和EMB-4表现出最佳的氧化还原可逆性和最强的Ca²⁺亲和力，其中EMB-4的E_1/2位移最大（约140 mV），并表现出对Ca²⁺优于Mg²⁺和Sr²⁺的选择性。相反，–Cl、–Br、–NO₂、–CN、–CF₃等吸电子取代基因降低醌氧的碱性而削弱Ca²⁺配位，表现为较低的峰电流、较大的ΔE_p值和较差的可逆性。这些结果揭示了取代基电子效应对醌部分电子密度和配位环境的调节是决定Ca²⁺结合能力的关键因素，建立了结构-电子效应-氧化还原行为-Ca²⁺识别之间的关系。

**四、讨论与结论**

该研究开发了一种可持续、快速且高效的多组分策略，成功将天然产物embelin多样化构建为噻唑连接的衍生物库，具有广泛的底物范围和克级合成潜力。电化学数据明确表明，噻唑环上不同取代基能显著改变embelin骨架的氧化还原行为和对Ca²⁺的识别能力，其中EMB-4对Ca²⁺的选择性识别尤为突出。这一工作不仅拓展了天然产物醌的结构空间，更证明了通过化学多样化可调控其金属离子响应性能，为开发基于醌的离子响应分子系统提供了易于获取的分子平台，也为下一代钙响应功能材料的设计奠定了基础。