硝基芳烃经N═O键活化的无催化剂电化学对位C–H官能化

《Organic Chemistry Frontiers》：Catalyst-free electrochemical para-C–H functionalization of nitroarenes via N═O bond activationOpen Access

　　

硝基芳烃（nitroarenes）是基础工业前体，其中硝基苯（nitrobenzene）是苯胺（aniline）及其关键下游应用的主要来源。尽管将硝基（nitro groups）转化为多种含氮官能团（nitrogen-containing functionalities）已取得广泛进展，但同时对N═O键和芳环对位C–H位点进行策略性双官能化仍处于起步阶段。在此，研究人员公开一种电化学策略，该策略克服硝基芳烃的常规反应性模式，实现无催化剂串联N═O/对位C–H官能化，并具有优异的化学选择性（chemoselectivity）和区域选择性（regioselectivity）。这种操作简单的方法具有广泛的底物范围（substrate scope）并表现出良好的官能团兼容性（functional group compatibility），为快速分子多样化提供步骤经济和原子经济平台，显著拓展硝基芳烃超越传统转化的合成用途。

研究背景：硝基芳烃（nitroarenes，含硝基的芳香化合物）是苯胺及其下游医药、诊断试剂和农用化学品的重要工业前体。已有研究可实现硝基向胺、亚硝基、羟胺、氧化偶氮、羟基、异氰酸酯、酰胺等含氮官能团转化，或用于杂环构建；氢化-Bamberger重排可将具有挑战性的对位C–H官能化与N═O键活化结合，用于对氨基苯酚（p-aminophenol）的商业合成。然而，N═O/对位C–H双官能化仍处于起步阶段，现有方法局限于对位羟基化，并受底物范围和官能团兼容性限制。区域选择性芳环C–H官能化是步骤和原子经济平台，但硝基芳烃的位点选择性C–H官能化仍稀缺，N═O/对位C–H双官能化更具挑战。核心问题在于控制化学选择性，使串联硝基芳烃N═O/C–H官能化优先于直接硝基转化，同时确保对位选择性优于邻位；当C–H偶联伙伴如硫醇对硝基芳烃具有多重反应性时尤为困难。研究人员因此开发未探索的电化学（electrochemistry）途径，以硫醇实现硝基芳烃N═O/对位C–H官能化，突出特征包括串联双官能化、广底物范围、优异化学与区域选择性、无催化剂、良好官能团兼容性和步骤经济性。

研究人员开展的研究：以硝基苯（1a）和苯硫酚（2a）为模型底物，系统优化溶剂、电极、电解质、还原剂、温度、气氛及通电与否，确定HFIP/MeOH（六氟异丙醇/甲醇）溶剂体系、GF(+)/Pt(?)（石墨毡阳极/铂阴极）电极、NH₄I（碘化铵）和B₂Pin₂（双(频哪醇合)二硼）参与、10 mA、60 °C、8 h的优化条件，产物3aa分离产率82%。B₂Cat₂（双(邻苯二酚合)二硼）抑制反应，Cy-Bpin（2-环己基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷）相对无还原剂对照无效；含卤阴离子电解质关键；室温效率降低；90 °C得到邻/对位产物比7:1、总产率84%，提示对位选择性可能源于硝基芳烃空间位阻；无电时无产物，N₂下效率相当。研究结论是该方法可实现无催化剂串联N═O/对位C–H官能化，具有优异化学和区域选择性，为对位官能化苯胺衍生物提供步骤和原子经济途径，显著拓展硝基芳烃合成用途。

关键技术与方法（不超过250字）：本研究不涉及样本队列来源。研究人员以硝基苯与苯硫酚为模型，筛选溶剂、电极、卤阴离子电解质、硼试剂、温度、气氛及通电条件；在优化条件下考察硝基芳烃与硫醇底物范围；采用原位GC-MS监测、自由基捕获、潜在中间体反应、分步反应、分池电解、循环伏安（CV）以及¹¹B-NMR和高分辨质谱（HRMS）分析开展机理研究。

研究结果：
Optimization of reaction conditions：通过模型反应系统筛选，确定HFIP/MeOH、GF(+)/Pt(?)、NH₄I、B₂Pin₂、10 mA、60 °C、8 h为优化条件，3aa产率82%；B₂Cat₂抑制、Cy-Bpin无效、无B₂Pin₂仅23%；卤阴离子电解质关键，nBu₄NI和nBu₄NBr可给出80%和72%，nBu₄NBF₄为0；25 °C产率63%，90 °C总产率84%且邻/对位比7:1；无电为0，N₂下82%。结论是反应主要电化学驱动，对位选择性可能归因于硝基芳烃空间位阻。

Substrate scope：通过多种取代硝基芳烃与硫醇、二硫化物及杂环硫醇反应，得出邻位（3ba–3ia）和间位（3ja–3ma）取代硝基芳烃以中等至良好产率和优秀对位选择性生成目标产物；对位（3na–3qa）取代硝基芳烃以中等产率给出邻位官能化产物；多取代（3ra–3wa）硝基芳烃顺利反应并具有优秀区域选择性。硫酚给电子基（3aa–3af）或吸电子基（3ah–3sk）反应性良好；二硫化物（3ag）可作硫源但效率一般；位阻邻位取代硫酚（3al–3am）、萘硫酚（3an）、噻吩硫酚（3ao）和嘧啶硫酚（3sp）均兼容。低效反应经GC-MS分析，主要副产物为硝基芳烃衍生的芳胺，未检测到区域异构体。

Mechanistic studies：通过原位GC-MS监测、自由基捕获、潜在中间体反应、控制反应、分步反应、分池电解、CV及¹¹B-NMR/HRMS研究，得出二苯基二硫化物（4a）在反应早期形成并为关键中间体；自由基捕获完全抑制反应并得到磺酰基加合物6（68%），提示4a经自由基结合形成；亚硝基苯（nitrosobenzene）和N-苯基羟胺（N-phenylhydroxylamine）为活性中间体；电对后续对位C–H官能化必要，可能作为氧化剂生成碘，B₂Pin₂促进产物形成；N₂下亚硝基苯或N-苯基羟胺与碘在无电、无B₂Pin₂时可得目标产物及苯磺酸甲酯；1,1-二苯乙烯捕获实验完全抑制碘介导反应，支持自由基途径并排除1-iodo-1,2-diphenyldisulfan-1-ium形成可能。分步反应提示B₂Pin₂可能在二苯基二硫化物与亚硝基苯/N-苯基羟胺作用后参与；分池电解中硫醇置于阳极室、硝基苯/B₂pin₂置于阴极室，目标产物54%；CV显示4a氧化电位（1.54 V vs. Ag/AgCl）低于B₂pin₂（1.82 V vs. Ag/AgCl），NH₄I使4a氧化峰负移；3 h停止反应后¹¹B-NMR和HRMS检测到MeOBpin。结论是B₂Pin₂参与硝基芳烃还原早期步骤及二硫化物碘物种还原生成PhSBpin。

Proposed mechanism：基于机理研究和文献，提出阳极碘氧化生成碘，碘与硫酚形成二苯基二硫化物（4a）；硫酚消耗后4a进一步氧化为1-iodo-1,2-diphenyldisulfan-1-ium（Int1）；部分Int1被B₂pin₂还原为phenylsulfenyl iodide（Int2）。阴极硝基芳烃1a还原为亚硝基芳烃（A），分路径A和B。路径A中Int1与A形成N═O加合物Int3，异裂生成Int5并释放phenylsulfanolate（Int4）；Int4被B₂Pin₂还原再生亲核硫硼酸酯Int2，进攻碳正离子Int5′形成C–S键，随后N–S键裂解和质子化得3aa。路径B中A进一步两电子还原为N-苯基羟胺（B），B与Int1亲核取代得Int3，后续序列相同生成3aa。

讨论与结论翻译：讨论部分总结，该电化学策略克服硝基芳烃固有反应性模式，实现无催化剂串联N═O/对位C–H官能化，具有优异化学和区域选择性；通过精确调控电化学条件下硝基的氧化还原行为，规避直接硝基还原和邻位官能化的常规倾向，从易得硝基芳烃前体便捷获得有价值的对位官能化苯胺衍生物；广泛底物范围、良好官能团耐受性和操作简单条件突显实际合成效用。研究结论部分翻译：总之，研究人员开发了一种电化学策略，克服硝基芳烃的固有反应性模式，实现无催化剂串联N═O/对位C–H官能化，具有优异的化学选择性和区域选择性。通过精确调控电化学条件下硝基的氧化还原行为，该方法规避了直接硝基还原和邻位官能化的常规倾向，为从易得硝基芳烃前体便捷获得有价值的对位官能化苯胺衍生物提供途径。广泛底物范围、良好官能团耐受性和操作简单条件突显该方法的实际合成效用。