《Organic Chemistry Frontiers》：A comprehensive guide to unsupervised machine learning for understanding and developing synthetic methodologyOpen Access
机器学习作为一种工具的出现，正开始对化学家开发合成方法学以及获取对化学反应的深入见解产生深远影响。传统上，开发新反应主要依赖人类直觉和试错评估，而数据科学工作流程有望加速这一过程。无监督机器学习（unsupervised machine learning, ML）用于识别未标记数据中的模式，因而在有机化学中日益受到重视，用于指导和合理化反应开发与测试过程，即使在数据稀缺的情况下也是如此。本综述概述了无监督机器学习算法以及降维（dimensionality reduction）和聚类（clustering）在合成中的应用。总体而言，通过揭去无监督机器学习的神秘面纱并使其在本综述中易于理解，将促进其被采纳，并让有机化学界清晰看到未来的发展方向与挑战。
**Introduction**
传统反应开发依赖专家知识或偶然发现，随后通过试错优化模型体系，并人工选取底物展示反应适用范围。机器学习（machine learning, ML）和人工智能（artificial intelligence, AI）可加速反应发现、优化和评估。监督学习使用带标签数据预测目标值，而无监督学习使用未标记数据识别模式，特别适用于小数据场景。本文综述了无监督学习的常用算法及其在合成方法学中的应用。
**Dimensionality reduction algorithms**
高维数据存在“维度灾难”（curse of dimensionality），使数据稀疏且难以可视化。降维算法可在保留信息的同时将高维数据投影到低维空间。化学中常用的降维方法包括主成分分析（principal component analysis, PCA）、t-分布随机邻域嵌入（t-distributed stochastic neighbor embedding, t-SNE）和均匀流形逼近与投影（uniform manifold approximation and projection, UMAP）。
**Principal component analysis (PCA)**
PCA是一种线性变换，将原始高维数值数据嵌入到主成分（principal component, PC）构成的新坐标空间。第一主成分捕获最大方差，后续主成分正交并依次捕获剩余方差。使用前需对数据进行标准化，以消除量纲影响。PCA可解释性强，保留数据的全局相似性，常用于可视化化学空间。
**t-Distributed stochastic neighbor embedding (t-SNE)**
t-SNE通过概率分布保留数据点间的局部关系，将高维相似性映射到低维嵌入。超参数困惑度（perplexity）影响局部结构保留程度，且算法具有随机性，需多次运行验证结果。t-SNE常用于可视化神经网络（neural network, NN）的潜在空间。
**Uniform manifold approximation and projection (UMAP)**
UMAP构建高维模糊拓扑图，并优化低维嵌入以逼近该结构。相比t-SNE，UMAP处理大数据集更快，且能通过超参数调整保留部分全局结构。主要超参数包括邻居数（n_neighbors）和最小距离（min_dist）。UMAP同样具有随机性，结论需稳健性测试。
**Clustering algorithms**
聚类用于为未标记数据生成标签，揭示数据中的分组和关系。本文重点介绍质心、层次和密度三类聚类方法。
**Centroid-based clustering**
k-均值聚类（k-means clustering）通过欧氏距离将数据点分配给质心，迭代优化直至质心稳定。k值需预先设定，可通过肘部图、戴维斯-布尔丁指数（Davies-Bouldin Index, DBI）、轮廓系数（silhouette score, SS）等指标辅助选择。k-means适合均匀大小的球形簇，对噪声和离群点敏感。k-中心点聚类（k-medoids）使用中位点而非均值，对噪声更稳健。
**Hierarchical clustering**
层次聚类分为凝聚（agglomerative）和分裂（divisive）两种。凝聚聚类自底向上合并数据点，可用树状图（dendrogram）表示。链接准则（linkage criterion）决定簇间距离计算方式，其中沃德链接（Ward's linkage）类似于k-means，通过最小化簇内平方和合并簇，对离群值较稳健。
**Density-based clustering**
基于密度的聚类方法（density-based clustering）根据数据密度形成簇，代表性算法是DBSCAN（Density-Based Spatial Clustering of Applications with Noise）。DBSCAN通过距离ε和最小样本数定义核心点、边缘点和离群点，能处理不规则形状簇并识别异常值。HDBSCAN进一步扩展了DBSCAN，可处理不同密度的簇。
**Featurization in chemistry**
特征化是将分子和反应转化为计算机可读格式的过程。常用方法包括独热编码（one-hot encoding, OHE）、分子指纹（如MACCS键、Morgan/ECFP4指纹）、量子力学描述符（如密度泛函理论（density functional theory, DFT）衍生描述符）、以及平均空间占据（average steric occupancy, ASO）和平均电子指示场（average electronic indicator field, AEIF）描述符。分子指纹适合大数据，DFT描述符适合小规模且需化学可解释性的任务。
**Visualization of catalyst databases**
催化剂数据库的可视化有助于揭示催化剂空间的广度和多样性。通过无监督学习可分析膦配体、非膦配体、有机催化剂和光催化剂数据库。
**Phosphine ligands**
膦配体数据库如Tolman角、配体知识库（ligand knowledge base, LKB）和kraken库，通过DFT描述符和PCA/UMAP可视化配体空间。这些图谱可用于识别潜在新配体、分析反应活性和选择性趋势。
**Non-phosphine ligands**
非膦配体数据库包括羧酸配体、N,N-双齿配体库（如BUNNY）和N-杂环卡宾库（NHC-cracker）。通过DFT描述符和UMAP分析，可区分不同配体亚类并指导筛选。
**Organocatalysts**
有机催化剂储存库（Organic Structures for Catalysis Repository, OSCAR）包含超过10
6个有机催化剂。使用FCHL19指纹和Morgan指纹结合SVD降维，再通过t-SNE和UMAP可视化，比较不同特征化和降维方法对催化剂空间的影响。
**Photocatalysts**
光催化剂数据库包括铱配合物和有机供体-受体光敏剂。通过PCA和t-SNE可视化，辅助理解光物理性质与结构关系，并用于光催化反应开发。
**Holistic understanding of reactions**
无监督学习可整体分析反应类别。反应指纹（rxnfp）和差分反应指纹（differential reaction fingerprint, DFRP）结合TMAP可对反应数据库进行可视化，揭示反应类别和未充分探索的化学空间。
**Examining classes of reactions by combining literature data**
结合文献数据，使用UMAP和t-SNE分析大量反应。例如，对不对称氢化反应数据库进行分析，发现不同金属催化的底物分布差异；对镍催化C–O键活化反应的分析揭示了文献数据中的偏差；对硼化反应的t-SNE分析显示了数据复杂性。
**Comparing reaction products with databases of molecules**
将高通量实验（high-throughput experimentation, HTE）产物与药物数据库（如DrugBank）进行比较，使用PCA评估产物对药物样化学空间的覆盖程度。例如，Negishi偶联和Buchwald–Hartwig偶联的产物被投影到PCA图谱上，验证了反应广泛的可及化学空间。
**Clustering to identify properties of reaction products**
聚类算法用于识别反应产物的有用性质，特别是生物电子等排体（bioisostere）。例如，对含氮杂环进行DFT和RDKit描述符特征化，通过PCA和k-medoids聚类，发现2-氮杂双环[3.2.0]庚烷与融合双环哌啶具有相似性。类似方法也用于螺环化合物的生物电子等排体识别。
**Suggesting mechanistic relationships**
无监督学习可辅助机理推断。例如，通过循环伏安法获得光催化脱氧偶联反应的实验描述符，PCA和k-means聚类揭示了两类反应类别，结合热点区域分析提出可能的机理特征。
**Understanding alternative ML algorithms**
无监督学习可用于理解其他机器学习算法。例如，对酰胺偶联反应数据集训练的神经网络，其潜在空间通过UMAP可视化，显示出模型学习到的产率梯度，并识别出“活性悬崖”和“不确定产率”两类误差来源。此外，贝叶斯优化（Bayesian optimization, BO）的搜索轨迹可通过t-SNE展示，体现探索与利用的平衡。
**Reaction planning**
无监督学习可指导反应规划，包括设计信息子库（informer library）、选择底物和优化反应范围，以减少人为偏差并提高通用性。
**Informer libraries**
信息子库是为基准化反应而设计的标准化化合物集合。通过PCA和聚类从药物数据库中选取代表性化合物。例如，芳基卤化物信息子库被用于交叉偶联反应的基准测试。
**Substrate selection in HTE and reaction scopes**
通过DFT特征化和UMAP结合层次聚类，可从大型数据库中选取多样性底物。例如，在镍催化的交叉偶联反应中，使用该方法选择芳基溴、芳基碘、胺、硼酸等底物，用于HTE和反应范围设计。
**Selecting reaction scopes to optimize towards generality**
为评估催化剂通用性，通过聚类挑选底物并量化通用性分数。例如，在不对称Pictet–Spengler反应中，使用UMAP和k-means聚类选择底物，筛选出具有高通用性的催化剂。类似策略也用于二醇去对称化和硝基烯烃氢化反应。
**Identifying and designing catalysts for new reactivity**
无监督学习用于识别和设计新型催化剂。例如，基于kraken数据库的聚类筛选出膦配体用于钯和镍催化反应，发现新型Pd(I)和Ni(I)配合物，以及用于CO
2插入的镍配合物。在有机催化中，通过聚类筛选手性磷酸、双磺酰亚胺和肽催化剂，实现高选择性和通用性。
**Exploring reaction conditions**
无监督学习也用于探索反应条件。PCA溶剂图可指导绿色溶剂选择；聚类和BO可辅助添加剂筛选；PCA表面活性剂图用于水相反应设计。
**Conclusion**
无监督学习已在合成方法学中得到广泛应用，包括催化剂数据库可视化、反应整体理解、反应规划、底物选择、催化剂设计和条件探索。特征化、降维和聚类的选择依赖于具体问题和数据特征。鼓励合成化学家测试多种方法并报告推理过程。随着机器学习算法的进步，掌握无监督学习的基础将成为合成化学家的必备技能。
