儿童顺铂化疗耳毒性监测标准化：DIGM耳毒性工作组的最低临床基准与行动倡议

《Frontiers in Oncology》：Standardizing ototoxicity monitoring for children treated with cisplatin: an urgent call to action

　　

过去25年，在识别顺铂（cisplatin）诱导的耳毒性（ototoxicity）的患病率、危险因素、功能影响和保护策略方面已取得显著进展。尽管有这些进展，接受顺铂治疗的儿童的耳毒性监测和听力学管理在不同临床环境中仍不一致。这份来自德国-印度尼西亚医学学会（German-Indonesian Society for Medicine, DIGM）耳毒性工作组的立场文件反映了一个基于专家意见的共识过程，并得到科学文献叙述性综述以及近期发表的关于接受顺铂化疗儿童听力学管理建议的支持。研究人员倡议，应将耳毒性监测确认为每名接受顺铂治疗儿童的标准照护（standard of care），并纳入儿童癌症治疗方案。本文提出了接受顺铂化疗儿童听力学管理的最低基准（minimum benchmark）；该标准可在全球大多数临床环境中便捷实施。

该立场文件聚焦接受顺铂（cisplatin）化疗儿童的耳毒性（ototoxicity）监测标准化。研究背景显示，接受顺铂化疗的儿童中50%—60%发生永久性听力损失（hearing loss），且常累及高频区；高频听力对辅音感知、言语清晰度以及噪声环境或远距离言语理解十分重要。治疗时年龄小于5岁、较高单次和累积剂量、联合颅脑放疗、长春新碱（vincristine）和卡铂（carboplatin）者发生听力损失的风险更高且更早。铂可在内耳蓄积并持续存在，20%—50%暴露于顺铂的儿童癌症幸存者报告听力损失进展；耳鸣和前庭功能障碍的患病率及长期影响尚未完全确立。听力损失可影响社交参与、经济状况和生活质量，儿童期发生还影响言语、语言和读写获得，年长儿童和青少年即使高频听力损失也可影响日常聆听、教育成就、社会情绪发展和自尊，成年后与就业机会减少、收入降低、职业进展受损和终生收入下降相关。国际儿科指南建议在耳毒性治疗开始前进行基线听力学评估（audiologic assessment）、治疗中监测以及末次铂类化疗后3个月内完成结束评估，但临床实践差距明显：19%—58%接受耳毒性癌症治疗的儿童在治疗中和治疗结束时未接受听力学监测；一项185名接受铂类化疗和/或颅脑放疗儿童队列中仅43%在治疗前、治疗中和治疗结束时接受听力评估；另一项305名暴露于耳毒性治疗儿童队列中，19%仅在治疗中监测而未在结束时监测，不到一半在幸存期接受听力学随访；未参加临床治疗研究或治疗方案未包含听力学评估推荐者更少接受监测。因此，DIGM耳毒性工作组开展共识立场文件，倡议将耳毒性监测作为每名顺铂治疗儿童的标准照护（standard of care）并纳入儿童癌症治疗方案，提出可在全球大多数临床环境中实施的最低基准（minimum benchmark）。研究结论强调，应强制基线和结束听力学评估，资源允许时进行治疗中监测，并将听力评估纳入长期随访；其重要意义在于为耳毒性管理项目实施提供结构支持与问责机制，促进机构承诺和资源分配，最终改善这一脆弱人群的听力结局。

作者为开展研究采用的主要关键技术方法不超过250字：研究人员采用基于专家意见的共识过程，辅以科学文献叙述性综述和近期发表的儿童顺铂化疗听力学管理推荐，对照国际儿科指南与队列研究证据，提炼最低监测基准。文中引用的关键证据包括185名接受铂类化疗和/或颅脑放疗儿童队列、305名暴露于耳毒性治疗儿童队列；未开展新的原始实验、样本采集或质粒构建。方法核心为共识形成、文献证据整合、指南对照和可实施标准制定。

研究结果如下。1 Introduction（引言）：通过文献综述总结，顺铂耳毒性发生率高且永久，主要累及高频区，风险因素包括低龄、较高单次和累积剂量、颅脑放疗及联合耳毒性药物；治疗结束后风险并未结束，铂蓄积可导致听力损失进展；听力损失对发育、教育、社会心理和成年经济结局具有长期影响；国际指南已提出基线、治疗中监测和结束评估建议。2 Discrepancies in ototoxicity monitoring guidelines and clinical practice（耳毒性监测指南与临床实践差异）：通过引用队列研究显示，指南推荐与临床实践存在明显差距，监测缺失常见，尤其未参加临床研究或治疗方案未纳入听力学评估推荐者；DIGM据此倡议将耳毒性监测纳入标准照护。3 Recommendations for ototoxicity monitoring for children treated with cisplatin（顺铂治疗儿童耳毒性监测建议）：通过共识提出最低要求，即每个含顺铂方案应强制基线和结束听力学评估；基线评估在顺铂开始前或尽可能早进行，结束评估在末次顺铂后3个月内完成，即使治疗方案修改或维持治疗继续；资源允许时应在治疗中监测，高危儿童需增强监测，并尽可能采用预防策略。文中年龄分层方案来自国际儿科肿瘤学会（International Society of Pediatric Oncology, SIOP）支持性照护共识报告，用于国际多中心临床试验：对5岁及以上、7个月至5岁、婴儿或配合受限者，分别采用纯音测听（pure tone thresholds）、扩展高频、言语识别、畸变产物耳声发射（distortion product otoacoustic emissions, DPOAEs）、耳镜和声导抗以及耳鸣询问；婴儿采用听性脑干反应（auditory brainstem response, ABR）和/或听觉稳态反应（auditory steady state response, ASSR）等客观测听。监测频率为顺铂高于50 mg/m²时每周期，低于50 mg/m²且无其他风险时每两周期，基线存在听力或视力损失者每周期；结束治疗4—12周评估。随访应将听力评估或筛查纳入常规随访和儿童癌症幸存者项目；顺铂暴露者按年龄小于等于6岁每年、6—12岁每两年、12岁及以上每五年复查，发现听力损失每年复查，进展性听力损失按听力专家建议增加评估频率；卡铂清髓剂量高于1500 mg/m²或小于1岁任何剂量、颅脑放疗大于等于30 Gy者纳入长期随访。

讨论部分总结：国际指南在核心监测框架上一致，但实施障碍包括卫生系统结构整合不足、经济限制、卫生资源有限、物流挑战、癌症治疗中心内或附近缺乏听力学服务、排程不灵活以及依赖家庭协调转诊和照护；耳毒性监测应嵌入癌症治疗路径，而非作为依赖转诊的服务。促进因素包括明确方案、跨部门沟通、多学科团队共同开发流程、便携诊断设备、确保基线和治疗后评估等关键临床终点完成的系统以及专门耳毒性管理项目；操作层面需明确责任、预设评估时点、标准化电子提示或医嘱套餐、追踪路径依从性和漏评；机构承诺、政策制定和合理报销对可持续实施必要。婴幼儿行为测听困难时，应优先高频测量、采用团队测试和客观测量；cross-check原则结合行为测听与客观测听，行为测试不可行时采用ABR和/或ASSR，尽量覆盖高于4 kHz频率，可在自然睡眠、镇静或麻醉下进行。国际耳毒性管理组（International Ototoxicity Management Group, IOMG）已提出综合框架和战略优先事项，DIGM强调并支持。研究结论部分翻译：建立儿科癌症治疗方案中耳毒性监测的最低基准标准，将为耳毒性管理项目的实施提供必要的结构支持与问责机制。由肿瘤学管理机构进行监督，可促进机构承诺和资源分配，推动这些项目更广泛采用，并最终改善这一脆弱人群的听力结局。只有达到这一基本标准后，医疗机构才能被要求提供有效应用关键预防策略以降低听力损失风险或处理其不良影响所需的照护。