《Frontiers in Gastroenterology》：Total glucosides of paeony in cirrhosis: mechanisms of action via the gut–liver axis – a review
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背景与目的： 肝硬化作为慢性肝病的终末阶段，给全球带来了沉重的疾病负担。肠–肝轴（gut–liver axis）功能失调——表现为肠道菌群失衡、肠道屏障功能衰竭、内毒素易位、胆汁酸代谢紊乱、法尼醇X受体（farnesoid X receptor,
摘要专业翻译
背景与目的： 肝硬化作为慢性肝病的终末阶段，给全球带来了沉重的疾病负担。肠–肝轴（gut–liver axis）功能失调——表现为肠道菌群失衡、肠道屏障功能衰竭、内毒素易位、胆汁酸代谢紊乱、法尼醇X受体（farnesoid X receptor, FXR）信号通路受抑以及NLRP3炎症小体活化——是驱动肝硬化进展的关键因素。白芍总苷（total glucosides of paeony, TGP）为芍药（Paeonia lactiflora）根部提取物，富含芍药苷（paeoniflorin，含量>90%），具有抗炎与免疫调节特性。然而，目前尚缺乏关于TGP通过肠–肝轴发挥治疗作用的系统性综述。本综述旨在系统总结并批判性评估TGP调节肠–肝轴以治疗肝硬化的分子机制，涵盖其对肠道菌群重塑、肠道屏障修复、胆汁酸代谢正常化、FXR信号再激活以及NF-κB与NLRP3炎症通路双重抑制的作用，从而为其临床应用提供全面的机制框架。
主要发现： 临床前证据表明，TGP与肠道菌群平衡改善相关（乳杆菌属Lactobacillus、阿克曼菌属Akkermansia、毛螺菌属Lachnospira丰度增加）。通过短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs），紧密连接蛋白（ZO-1、Occludin、Claudin-3）表达可能上调，门静脉内毒素水平及细菌易位可能减少。TGP可使初级胆汁酸向次级胆汁酸的转化（胆酸CA/鹅去氧胆酸CDCA转化为去氧胆酸DCA/石胆酸LCA）趋于正常，从而激活肠道及肝脏FXR。其主要成分芍药苷通过抑制蛋白激酶Cα（PKCα）/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路并上调沉默信息调节因子1（SIRT1）来增强FXR功能。活化的FXR可双重抑制NF-κB（直接抑制及通过核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1，即Nrf2/HO-1通路间接抑制），并抑制NLRP3丝氨酸295位点磷酸化，同时减少胆汁酸合成，实现协同的抗炎与屏障保护效应。
结论： TGP可能通过层级级联反应——屏障修复、胆汁酸恢复、FXR活化以及NF-κB/NLRP3双重抑制——干预肝硬化的恶性循环。尽管现有证据以临床前研究为主，TGP的多靶点特性展现了良好的治疗潜力；未来需要大规模临床试验及制剂优化，以满足TGP从临床前证据向临床应用转化的需求，最终惠及肝硬化患者。
论文主体内容专业总结
1 引言
肝硬化是多种慢性肝病的终末期组织病理学结局，以弥漫性肝纤维化、结节性结构扭曲及肝功能进行性丧失为特征。据全球疾病负担（Global Burden of Disease, GBD）2021数据库显示，2021年全球肝硬化发病例数达5840万，相关死亡人数为1,425,142例；1990年至2021年间肝硬化总体发病率增长了58.21%。肝硬化目前位列全球第11位死因，与肝癌合计约占全球死亡总数的3.5%。其病因谱已发生显著变迁：病毒性肝炎与酒精性肝病虽为传统主要病因，但非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，现称代谢功能障碍相关脂肪性肝病，MASLD）已跃升为全球新发肝硬化的首要病因。
肠–肝轴构成胃肠道与肝脏之间经门静脉、胆道系统及体循环整合微生物、代谢与免疫信号的双向通讯网络。肝硬化状态下，肠道菌群失调——共生菌（双歧杆菌属Bifidobacteria、乳杆菌属Lactobacillus）减少伴随潜在致病菌（肠杆菌科Enterobacteriaceae、韦荣球菌科Veillonellaceae）扩增——损害肠道屏障完整性，导致肠道通透性增加。微生物产物尤其是脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）易位进入门脉循环到达肝脏，经Toll样受体4（TLR4）信号激活库普弗细胞，释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎细胞因子，驱动肝星状细胞（hepatic stellate cell, HSC）活化，最终导致胶原沉积与肝硬化形成。同时，肝硬化肝脏胆汁酸合成与转运受损，削弱肠道腔内的抗菌防御，进一步加剧菌群失调，形成自我放大的恶性循环。NLRP3炎症小体在此病理回路中发挥关键作用。
白芍总苷（TGP）为芍药干燥根的活性提取物，主要含芍药苷（占比>90%）、白芍药苷、氧化芍药苷、苯甲酰芍药苷等单萜苷类。芍药苷已被证实通过NF-κB、TGF-β1/Smads、PI3K/Akt/Nrf2、JAK2/STAT6等多条信号通路发挥保肝活性。近年研究揭示TGP对肠道微环境具有深度调节作用，包括重塑肠道菌群组成、上调紧密连接蛋白表达、维持胆汁酸代谢稳态并激活FXR信号。本综述旨在系统整合TGP经肠–肝轴减轻肝硬化的机制证据，提出层级机制假说：肠道屏障修复→肠道菌群再平衡→胆汁酸代谢正常化→FXR信号激活→NF-κB驱动炎症与NLRP3炎症小体活化的双重抑制。
2 肠–肝轴失调驱动肝硬化
2.1 肠–肝轴概述
肠与肝经门静脉、胆道系统及体循环形成双向通讯。生理条件下，门静脉将营养物质、微生物代谢物及细菌产物从肠道输送至肝脏；肝脏则通过胆道系统向肠腔分泌胆汁酸和抗微生物分子，调节肠道菌群组成并维持肠道生态平衡。该网络保障代谢稳态，并通过调节先天与适应性免疫应答平衡全身免疫耐受与病原防御。当肠道菌群、肠道屏障功能或胆汁酸代谢发生紊乱时，肠–肝轴稳态被破坏，可诱发或加重肝硬化。
2.2 肝硬化中的肠道菌群失调
健康个体肠道菌群约99%由厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、变形菌门（Proteobacteria）和放线菌门（Actinobacteria）构成。肝硬化患者呈现特征性菌群组成偏移：肠杆菌科、链球菌科、瘤胃菌科及变形菌门丰度增加，而粪杆菌属（Faecalibacterium）、梭菌属（Clostridium）、粪球菌属（Coprococcus）及梭菌目物种减少。与健康人相比，肝硬化患者拟杆菌门显著减少，变形菌门和梭杆菌门显著增加。肠杆菌科作为肠道菌群失调的标志，在肝硬化患者粪便中显著富集，是细菌易位的主要菌群，广泛参与全身炎症反应。有益菌减少导致维持肠道屏障完整性和调节宿主免疫的关键功能丧失或减弱，而黏蛋白降解菌和致病菌增加直接损伤肠道黏膜屏障。
2.3 肠道屏障受损与细菌易位
肠道屏障由物理屏障（上皮细胞及其紧密连接）、化学屏障（黏液层、抗菌肽）、免疫屏障（肠道相关淋巴组织）和微生物屏障（共生菌群）组成。紧密连接蛋白（Claudin、Occludin、ZO-1）构成上皮细胞顶端的临界连接复合体，精确调控跨细胞转运和旁细胞通透性。肝硬化状态下，菌群失调破坏肠道上皮紧密连接，损害屏障功能并显著增加肠道通透性。活菌及其产物（尤其是内毒素LPS）经门静脉系统易位至肝脏，作为病原体相关分子模式结合Toll样受体（尤其是TLR4），激活NF-κB及TGF-β下游炎症信号通路，诱导库普弗细胞释放大量促炎细胞因子，形成肝内“炎症风暴”，直接损伤肝细胞并激活HSC向肌成纤维细胞转分化，产生并沉积大量胶原纤维，最终导致肝纤维化与肝硬化。细菌易位还参与自发性细菌性腹膜炎等肝硬化并发症的发生。
2.4 胆汁酸代谢失调
胆汁酸是肠–肝轴中的关键信号分子和代谢枢纽。正常肠肝循环中，肝脏以胆固醇为底物合成初级胆汁酸（胆酸CA和鹅去氧胆酸CDCA），经牛磺酸或甘氨酸结合后分泌入胆汁，储存于胆囊并释放至肠道。肠道内厌氧菌（厚壁菌门、拟杆菌门、真杆菌属Eubacterium、梭菌属）表达胆汁盐水解酶（bile salt hydrolases, BSHs），将初级胆汁酸去结合并去羟基化为次级胆汁酸（去氧胆酸DCA和石胆酸LCA）。约95%的胆汁酸在回肠末端被主动重吸收并经门静脉回肝。胆汁酸不仅是膳食脂肪和脂溶性维生素吸收所必需，还作为FXR和G蛋白偶联受体5（TGR5）的内源性配体发挥代谢调节作用。
肝硬化中，菌群失调导致初级胆汁酸向次级胆汁酸转化显著减少，胆汁酸池多样性降低。同时，肝硬化肝脏胆汁酸合成与转运能力受损，进一步加剧代谢紊乱。次级胆汁酸是FXR的强效激动剂，其生成减少导致FXR信号通路激活不足。FXR对维持肠道上皮屏障和肠–血管屏障稳态至关重要；FXR信号受损促进细菌易位并加重肝损伤。此外，FXR通过抑制胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）抑制胆汁酸从头合成；FXR活性降低时胆汁酸合成失控，毒性胆汁酸蓄积进一步加重肝损伤。
2.5 NLRP3炎症小体活化与肝纤维化
NLRP3炎症小体是多蛋白复合物，识别病原体相关分子模式和损伤相关分子模式后组装活化，促进caspase-1介导的IL-1β和IL-18成熟与分泌。肝硬化发病中，毒性胆汁酸可直接激活NLRP3炎症小体通路；肠道中NLRP3识别细菌及其代谢物启动肠道免疫应答。持续损伤导致肠道黏膜屏障受损，触发细菌易位，细菌及其产物进入门脉循环，内毒素进一步激活肝脏炎症反应。慢性低度炎症促进HSC从静息态向活化态转变，导致细胞外基质过度产生和胶原沉积。纤维化进展压迫肝内胆管树引起胆汁淤积，毒性胆汁酸长期暴露进一步加重肝脏炎症与纤维化，形成恶性循环。FXR在此致病网络中发挥关键负性调控作用：一方面通过抑制NLRP3丝氨酸295位点磷酸化直接抑制NLRP3炎症小体活性；另一方面通过抑制CYP7A1减少胆汁酸合成，从源头减弱胆汁酸对NLRP3的激活。
2.6 肝硬化肠–肝轴的恶性循环
上述机制共同勾勒出肝硬化肠–肝轴自我放大的恶性循环：菌群失调→有益菌减少与致病菌增加→肠道上皮紧密连接破坏→屏障功能受损与通透性增加→细菌及内毒素经门静脉易位→TLR4/NF-κB通路激活库普弗细胞→大量促炎细胞因子释放→HSC活化并向肌成纤维细胞转分化→胶原沉积与肝纤维化→肝硬化。肝硬化状态下，肝脏经胆道系统向肠道输送胆汁盐和抗微生物分子的能力受损，无法有效抑制肠道细菌过度生长，进一步加剧菌群失调；胆汁酸代谢紊乱导致FXR信号受抑，解除对NLRP3炎症小体的负性调控，炎症反应持续放大。
3 TGP经肠–肝轴调节减轻肝硬化
3.1 TGP重塑肠道菌群组成
TGP显著改变肠道菌群的多样性、丰度和结构组成，特征为有益菌富集与潜在有害菌抑制。有益菌方面，TGP显著增加杜博斯氏菌属（Dubosiella）、乳杆菌属、阿克曼菌属、拟杆菌属（Bacteroides）和毛螺菌属丰度。乳杆菌属作为短链脂肪酸（SCFAs）的公认生产者，其丰度升高增加肠道丁酸盐和乙酸盐含量；SCFAs不仅是肠道上皮细胞的主要能量来源，还通过上调紧密连接蛋白表达增强肠道屏障功能，并通过促进调节性T细胞分化发挥抗炎作用。阿克曼菌属可增强紧密连接蛋白表达、改善肠道屏障完整性。毛螺菌属也被报道可维持肠道屏障完整性。有害菌方面，TGP有效抑制Ligilactobacillus和Mucispirillum等潜在致病菌的增殖。这种“富益抑害”的菌群结构优化为后续肠道屏障修复和胆汁酸代谢稳态恢复奠定微生态基础。TGP的菌群重塑效应具有跨疾病模型的普遍性：在高脂/高蔗糖饮食诱导的NAFLD小鼠模型中，芍药苷治疗显著重塑肠道菌群组成，增加有益菌阿克曼菌属和微生物来源SCFAs水平，同时抑制Desulfovibrio和Helicobacter等促氧化促炎病原体增殖；粪菌移植实验证实这些改善由肠道菌群介导。在溃疡性结肠炎小鼠模型中，TGP纠正肠道微生物失衡，经肠道菌群依赖机制抑制JAK2/STAT3信号通路，抑制Th17细胞分化并减轻结肠炎症。
3.2 TGP经菌群调节恢复肠道屏障完整性
TGP通过“菌群调节—蛋白表达—屏障功能”三层作用路径增强肠道屏障完整性。菌群层面，TGP富集的乳杆菌属产生的SCFAs直接作用于肠道上皮细胞，促进紧密连接蛋白的合成与组装；阿克曼菌属亦被证实可增强紧密连接蛋白表达。蛋白表达层面，TGP上调ZO-1、Occludin和Claudin-3等关键紧密连接蛋白表达，同时减少连蛋白（zonulin）及IL-1β、TGF-β、TNF-α等促炎细胞因子的释放，进一步降低肠道通透性。在新生大鼠坏死性小肠结肠炎研究中，TGP治疗显著增加紧密连接蛋白表达并改善肠道屏障功能；在溃疡性结肠炎小鼠模型中，TGP通过上调结肠ZO-1、Occludin和claudin蛋白表达增强肠道屏障完整性，减轻DSS诱导的肠道炎症，修复肠黏膜屏障并改善肠道菌群失调与代谢失衡。通过恢复肠道屏障，TGP有效减少活菌及其产物（尤其是内毒素）经门静脉系统向肝脏的易位，干预恶性循环中“菌群失调→屏障受损→细菌易位→肝脏炎症”这一关键环节。
3.3 TGP使胆汁酸代谢正常化并支持FXR信号
TGP通过增加乳杆菌属等有益菌丰度，恢复初级胆汁酸（CA、CDCA）向次级胆汁酸（DCA、LCA）的转化能力，增加结肠DCA和LCA浓度，恢复胆汁酸代谢稳态。更重要的是，TGP可通过多种分子机制直接激活FXR信号通路。第一，TGP抑制PKCα和MAPK通路激活，导致雌激素受体α（ERα）活性受抑；由于ERα可直接结合FXR启动子区的雌激素反应元件并调节其转录，抑制ERα激活可解除对FXR的转录抑制，从而促进FXR表达。第二，TGP增加SIRT1表达；SIRT1对FXR的去乙酰化促进FXR/RXRα异源二聚体形成，进一步增强FXR的转录激活能力。第三，TGP通过SIRT1-FXR信号通路直接保护胆汁淤积性肝损伤。研究表明，芍药苷通过激活SIRT1-FXR信号通路对ANIT诱导的胆汁淤积性肝损伤发挥保护作用。活化的FXR在肝硬化治疗中发挥多方面保护功能：直接抑制NF-κB炎症信号通路并经Nrf2/HO-1通路间接抑制NF-κB表达；通过抑制CYP7A1减少胆汁酸从头合成，从源头减轻毒性胆汁酸诱导的肝损伤；维持肠道上皮屏障和肠–血管屏障稳态，减少细菌易位。由此，TGP在肠–肝轴内实现“双向调节”：上游经菌群调节使胆汁酸代谢正常化，受体层面增强FXR信号通路活性，从而对抗肝硬化进展。
3.4 TGP抑制NF-κB和NLRP3介导的炎症反应
NF-κB通路方面，活化的FXR直接抑制NF-κB转录活性；TGP还通过上调SIRT1表达间接抑制NF-κB通路。更重要的是，TGP通过抑制TLR4/NF-κB信号通路激活发挥直接抗炎作用。在脓毒症诱导肝损伤小鼠模型中，芍药苷治疗剂量依赖性地降低血清ALT和AST水平，改善肝脏组织病理损伤，减少肝细胞凋亡，显著下调肝脏促炎细胞因子（IL-6、TNF-α、IL-1β）的mRNA表达。机制研究揭示，芍药苷通过抑制TLR4/NF-κB信号通路激活，促进巨噬细胞从促炎M1表型向抗炎M2表型极化；当TLR4激动剂RS09 TFA联合给药时，芍药苷的保护作用被完全消除，证实TLR4/NF-κB通路在芍药苷抗炎作用中的关键角色。
NLRP3炎症小体方面，TGP呈现多层次、多维度抑制效应。第一，FXR通过抑制NLRP3丝氨酸295位点磷酸化直接抑制NLRP3炎症小体活性。研究表明胆汁淤积性脓毒症中胆汁酸作为损伤相关分子模式可激活巨噬细胞NLRP3炎症小体信号，FXR在控制脓毒症NLRP3炎症小体中发挥关键作用；FXR还可抑制内质网应激诱导的NLRP3炎症小体激活并减轻肝损伤。TGP促进FXR信号通路激活，活化的FXR通过抑制NLRP3丝氨酸295位点磷酸化直接抑制NLRP3炎症小体活性，阻断肝脏炎症反应和纤维化形成。第二，TGP通过恢复胆汁酸代谢稳态并激活FXR，减少毒性胆汁酸对NLRP3的激活。第三，TGP上调SIRT1表达，抑制PKM2介导的有氧糖酵解，降低NLRP3激活水平。第四，TGP通过抑制线粒体活性氧（mtROS）蓄积从源头阻断NLRP3炎症小体激活。在脂多糖联合D-半乳糖胺诱导的急性肝损伤模型中，TGP与姜黄素联合给药下调TLR4、MyD88、IκBα和NLRP3表达，机制涉及增强抗氧化酶活性、抑制TLR4/NF-κB/NLRP3信号通路及抑制炎症小体组装与释放。芍药苷还可通过靶向STING介导的焦亡通路抑制NLRP3炎症小体，减轻代谢功能障碍相关脂肪性肝病中的脂肪变性、氧化应激和炎症。通过这些多层面机制，TGP同时靶向NF-κB激活和NLRP3炎症小体组装两个关键信号节点，显著抑制IL-1β、IL-18、TNF-α和IL-6等关键促炎细胞因子，为中断肠–肝轴炎症串扰提供机制基础。
3.5 整合机制：TGP中断肠–肝轴恶性循环
TGP经肠–肝轴治疗肝硬化的机制可概括为逐步协同的级联作用。肠–肝轴上游（肠道端），TGP首先系统性重塑肠道菌群，显著增加乳杆菌属、阿克曼菌属、毛螺菌属等有益菌丰度，同时抑制有害菌增殖。这一菌群结构优化产生两个平行保护分支：其一，有益菌产生的SCFAs上调紧密连接蛋白表达、修复肠道屏障、减少内毒素门脉易位；其二，菌群重塑恢复初级胆汁酸向次级胆汁酸的转化，增加DCA和LCA结肠浓度，恢复胆汁酸代谢稳态。受体与信号层面（中枢节点），TGP通过抑制PKCα/MAPK通路和上调SIRT1进一步增强FXR表达与活性。活化的FXR发挥三重保护功能：直接抑制NF-κB炎症通路；经Nrf2/HO-1通路间接抑制NF-κB；通过抑制CYP7A1减少胆汁酸合成，同时直接抑制NLRP3丝氨酸295位点磷酸化。炎症效应层面（下游终端），TGP实现对NF-κB和NLRP3炎症小体的双重抑制，还可通过抑制有氧糖酵解和线粒体活性氧从源头阻断NLRP3激活，减少IL-1β、IL-18、TNF-α和IL-6等促炎细胞因子释放，有效减轻肠道和肝脏炎症。综上，TGP通过“修复肠道屏障—恢复胆汁酸代谢—激活FXR—NF-κB与NLRP3双重抑制”的逐步级联，发挥多靶点天然产物治疗肝硬化的独特优势。
4 讨论
本综述系统整合了TGP经调节肠–肝轴改善肝硬化的现有证据，并提出逐步机制级联。关于哪些机制反映已知的FXR/NLRP3调控网络、哪些为TGP或芍药提取物所特有，研究显示TGP可通过下调ERα表达抑制其活性，而抑制ERα激活可解除对FXR的转录抑制从而促进FXR表达，这是TGP对FXR激活机制的首次报道；活化的FXR通过抑制NLRP3丝氨酸295位点磷酸化直接抑制NLRP3炎症复合物活性，则是对已知通路的验证。目前尚无证据表明TGP直接调节NLRP3磷酸化。
TGP的多靶点特性与肝硬化的复杂病理生理高度契合。与单靶点药物相比，TGP同时靶向肠–肝轴的上游（菌群与屏障）、中游（胆汁酸与FXR）和下游（炎症通路）组分。TGP的肠道菌群调节作用具有真正的“正向重塑”特征，不仅抑制有害菌，更重要的是富集与宿主健康密切相关的有益菌群。与直接FXR激动剂奥贝胆酸（常引起剂量依赖性瘙痒和血脂异常）相比，TGP可能通过菌群依赖和非菌群依赖双重途径促进FXR，实现更生理性的调节且不良反应更少。TGP在类风湿关节炎等自身免疫性疾病的临床应用中已积累良好的安全性数据，为慢性病长期应用提供基础。
现有证据存在重要局限性。第一，多数机制研究基于单一细胞系或急性损伤模型（如CCl4诱导纤维化、胆管结扎、甲氨蝶呤或LPS/D-GalN诱导急性肝损伤），不能完全代表人类肝硬化的代谢、免疫和微生物学复杂性，小鼠与人类的肠道菌群组成和胆汁酸动力学存在显著差异。第二，药代动力学数据严重缺乏。TGP口服生物利用度较低（约3-4%），肝硬化病理状态（门脉高压、肠道淤血、肝功能受损）可能深刻改变其吸收、分布、代谢和排泄。门脉高压大鼠模型中肠道吸收功能受损，机制与肠道外排转运体P-gp、MRP2和代谢酶CYP3A4上调相关，增加了药物的肠道首过效应。目前尚无TGP在肝硬化患者中的药代动力学研究。第三，TGP各组分（芍药苷、白芍药苷、氧化芍药苷等）的差异化贡献尚不明确。第四，长期安全性数据不足。
目前尚无TGP治疗肝硬化适应症的临床研究注册，现有注册试验主要集中于自身免疫性肝炎、银屑病和白癜风等适应症。可能原因包括：肝硬化临床试验终点选择困难、人群异质性大、病因多样、伦理干预和对照设计挑战大；TGP肝病相关证据主要来自动物模型和细胞机制研究及小规模单中心探索性临床观察。临床转化面临的挑战还包括：缺乏系统的药代动力学-药效学联合研究数据；肝硬化病因异质性（病毒性、酒精性、代谢性、自身免疫性）强，不同病因下纤维化驱动机制不同；肝硬化临床试验硬终点（失代偿事件、肝移植、全因死亡）需3-5年随访和大样本量，组织学终点（纤维化逆转）依赖肝活检，操作风险高且患者接受度低。
为推进临床转化，未来研究应优先关注以下方向：在代偿期肝硬化患者中开展探索性研究，评估肠道通透性（乳果糖/甘露醇比值）、血清内毒素水平、炎症标志物和肝功能等终点；获得初步证据后开展以纤维化逆转（瞬时弹性成像或活检）、失代偿事件（腹水、静脉曲张出血、肝性脑病）和生存为终点的大规模随机对照试验；利用无菌动物模型和粪菌移植实验解析TGP的菌群依赖与非菌群依赖效应，结合多组学方法（宏基因组学、代谢组学）鉴定关键活性代谢物；开发靶向递送制剂（如肠溶或纳米包封TGP）以提高肠道局部浓度和生物利用度；探索与现有抗纤维化药物（如奥贝胆酸）、益生菌或肠道吸附剂（如利福昔明）的协同组合；基于基线肠道菌群组成、胆汁酸谱和遗传背景的精准医学策略，识别最可能从TGP治疗中获益的患者亚群。
5 结论
肝硬化是多种慢性肝病的终末期结局，其发生发展与肠–肝轴失调密切相关。肠道菌群失调、肠道屏障受损、细菌内毒素易位、胆汁酸代谢紊乱、FXR信号受抑和NLRP3炎症小体激活相互交织，形成驱动肝脏炎症、纤维化乃至肝硬化的自我放大恶性循环。TGP成分复杂，现有研究主要聚焦芍药苷，但白芍药苷、氧化芍药苷和苯甲酰芍药苷可能通过抗炎和抗氧化等药理活性对肝脏发挥一定保护作用，各组分可能协同交互，增强对慢性肝硬化的抑制作用。作为多组分天然产物，TGP可能通过系统性多靶点干预中断这一恶性循环：重塑肠道菌群组成（增加乳杆菌属、阿克曼菌属等有益菌丰度）；有益菌产生SCFAs上调紧密连接蛋白表达、修复肠道屏障、减少细菌易位；维持胆汁酸代谢稳态并促进FXR信号通路；通过抑制PKCα/MAPK通路和上调SIRT1进一步增强FXR表达与活性；活化的FXR不仅抑制NF-κB炎症通路，还直接抑制NLRP3丝氨酸295位点磷酸化并减少胆汁酸合成，双重阻断炎症反应。最终通过“修复肠道屏障—恢复胆汁酸代谢—激活FXR—NF-κB与NLRP3双重抑制”的逐步级联反应机制延缓肝硬化进展。然而，当前机制模型主要基于多项研究的综合而非同一实验系统内的因果验证，仍属“假说驱动的整合框架”。未来需通过FXR基因敲除、去除微生物组、代谢组学时间序列分析等实验设计进一步验证。尽管当前研究主要限于临床前阶段，TGP在肝硬化治疗中展现出独特优势和潜力。未来研究应聚焦临床验证、机制深化和制剂优化，使TGP满足从临床前证据向临床应用转化的需求，最终惠及肝硬化患者。
