《Journal of Dairy Science》：The role of heat stress in goat mammary gland development and milk production
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全球变暖增加了极端气候事件的频率、强度和持续时间，从而增加了奶畜暴露于热应激（heat stress）的机会。因此，热应激已成为奶业生产的主要挑战，因为其对动物健康、福利和生产性能产生负面影响。此外，热应激可损害乳腺发育并危及产奶量和乳品质。在乳用反刍动物中，
全球变暖增加了极端气候事件的频率、强度和持续时间，从而增加了奶畜暴露于热应激（heat stress）的机会。因此，热应激已成为奶业生产的主要挑战，因为其对动物健康、福利和生产性能产生负面影响。此外，热应激可损害乳腺发育并危及产奶量和乳品质。在乳用反刍动物中，热应激通过改变乳腺组织细胞的增殖和凋亡而损害乳腺功能，尤其是在干奶期（dry period）和泌乳早期（early lactation）。人们对热应激生理效应的理解已取得相当大的进展，但关于热应激、细胞凋亡（apoptosis）与奶山羊乳合成（milk synthesis）之间复杂相互作用的信息仍不充分。特别是，关于热应激对泌乳期乳腺上皮细胞（MECs）更新（turnover）影响的信息有限。这一知识空白在奶山羊中尤为明显，因为相对较少研究探讨热应激对其MEC增殖（proliferation）、分化（differentiation）和存活（survival）的影响。这些细胞过程对乳腺发育和功能至关重要，其紊乱可能损害细胞代谢（cellular metabolism），并最终降低乳合成。因此，该综述总结了关于热应激对奶山羊生理反应（physiological responses）、乳腺发育、乳品质（milk quality）和产奶量（milk yield）影响的当前知识。此外，还讨论了MECs调控乳合成的细胞机制，并重点阐述了热应激可能损害乳腺功能的潜在通路（potential pathways）。
J.A. Negr?o等的综述围绕全球变暖背景下热应激对奶山羊乳腺发育和泌乳的影响展开。研究背景是：极端气候事件增加使奶畜更频繁地暴露于热应激，热应激可损害动物健康、福利和生产性能，并可影响乳腺发育、乳品质和产奶量。现有研究对热应激的生理效应已有较多认识，但热应激、细胞凋亡与奶山羊乳合成之间的复杂交互仍不清楚，尤其是热应激对泌乳期乳腺上皮细胞（mammary epithelial cells, MECs）更新的影响证据有限；奶牛干奶期乳腺重塑研究较多，而奶山羊相应资料较少。因此，研究人员开展综述，整合热应激对奶山羊生理反应、乳腺发育、乳品质和产奶量的影响，并讨论MECs乳合成的细胞机制及潜在通路。该综述得出的核心结论是：热应激通过破坏MEC稳态、增加凋亡和降低产奶量而损害乳腺功能，并伴随内分泌信号、营养代谢、氧化应激和细胞防御机制改变；其意义在于为理解奶山羊热应激易感性、乳腺功能受损机制以及管理和育种策略提供依据。
关键技术方法（≤250字）：该文为叙述性综述，整合现有奶山羊及奶牛研究证据；涉及Saanen、Alpine、Murciano-Granadina等奶山羊的体内热应激试验（其中Murciano-Granadina来自集约化地中海生产系统并饲喂全混合日粮）、Saanen原代MECs体外慢性皮质醇处理模型、乳腺组织转录组分析、温度-湿度指数（temperature–humidity index, THI）及生理行为指标评估、乳成分与体细胞计数（somatic cell count, SCC）检测。研究比较热应激对生理反应、乳腺发育、乳品质、产奶量及MEC增殖、凋亡和存活的影响。
研究结果：
（1）奶山羊生产与泌乳特性（Production and Lactation Characteristics of Dairy Goats）：基于对奶山羊生物学和生产特征的综述可见，奶山羊分布广、遗传多样性高、适应性强，Saanen在专门化乳用品种中分布最广；高产专门化品种需要集约化管理与气候缓解，地方适应品种适合放牧系统。奶山羊繁殖受光周期影响，专门化品种泌乳期可接近300 d，峰值产奶多在泌乳30—60 d，常规泌乳期240—300 d，干奶期30—60 d；缩短或缺失干奶期会减少细胞更新和乳腺重塑，导致衰老MEC积累和功能细胞减少，进而降低后续产奶量。泌乳早期、中期和晚期具有不同的MEC增殖、分化和凋亡模式，直接影响乳合成和泌乳曲线。
（2）热应激定义及其对奶山羊的影响（Definition of Heat Stress and Its Effects on Dairy Goats）：通过整合热平衡、环境指标和生理行为反应研究可见，奶山羊热平衡受品种、年龄、生理阶段、泌乳阶段、环境温度、相对湿度、太阳辐射和风速等影响；正常直肠温度38.5—39.8°C，等热区一般12—25°C，Alpine山羊上限临界温度约26°C，环境温度超过30°C时热调节机制逐渐失效。THI低于74通常为等热，74—79为轻度热应激，79—84为严重热应激，超过84为极端热挑战。Murciano-Granadina山羊THI每增加1单位，产奶量约下降1%。急性热应激通常影响有限，连续超过4 d的热浪可使产奶量下降2%—10%；慢性热应激可使产奶量下降10%—25%并需数周恢复。热应激激活交感-肾上腺髓质系统（sympathetic-adrenomedullary, SAM）和下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA），使营养和能量转向非乳合成过程。
（3）热应激对乳关键组分的影响（Effect of Heat Stress on the Key Components of Milk）：通过整合水通道蛋白、葡萄糖和氨基酸转运、乳糖/乳蛋白/乳脂合成研究可见，乳约88%为水，热应激下奶山羊饮水量增加约70%，蒸发失水增加近200%；水通道蛋白（aquaporins, AQPs）参与跨膜水运输，奶牛乳腺表达AQP1、AQP3、AQP4和AQP5，乳糖渗透梯度维持乳体积，但奶山羊乳腺直接证据缺乏。热应激与早期泌乳MEC增殖叠加时增加能量需求，Saanen、Alpine和Murciano-Granadina采食量下降20%—40%，能量和营养供给减少与乳糖、乳蛋白和乳脂合成下降相关。葡萄糖经葡萄糖转运体（glucose transporters, GLUT）进入细胞，B4GALT1和UGP2参与乳糖及α-乳白蛋白合成；奶牛热应激上调SLC2A1（GLUT1）和SLC2A2（GLUT2）、下调SLC2A5（GLUT5），并降低乳糖。奶山羊体内热应激改变胰岛素代谢和营养分配，使葡萄糖转向外周组织；Saanen原代MEC皮质醇模型显示INSR和IGF1R表达下降。氨基酸转运体LAT1和ASCT与STAT、mTOR和JAK-STAT信号及乳蛋白合成相关；热应激影响JAK2/STAT5和PI3K/Akt/mTOR通路、酪蛋白基因及SREBP1、PPAR等脂质调节因子，乳脂和乳蛋白含量下降。
（4）热应激对体细胞计数的影响（Effect of Heat Stress on Somatic Cell Count）：通过比较奶山羊和奶牛SCC研究可见，奶山羊乳中体细胞包括上皮细胞、肌上皮细胞、白细胞（以中性粒细胞为主）、成纤维细胞和干细胞等；SCC与MEC丰度、胞质颗粒和细胞碎片负相关，约1,000,000 cells/mL被视为健康乳腺生理阈值，多国散装乳限值为1,500,000 cells/mL。奶山羊SCC受季节和热应激影响而升高，但近期研究显示热应激不改变乳白细胞分类、MEC计数、乳细菌计数和临床乳房炎发生率，提示SCC升高更多与上皮脱落、自噬和凋亡相关，而非免疫细胞比例或乳房炎风险增加；中后期SCC进行性升高反映MEC持续丢失，部分解释产奶量下降。奶牛SCC主要反映白细胞数量并指示乳房健康和乳房炎风险；热应激可改变中性粒细胞/淋巴细胞比例和免疫细胞招募，慢性热应激持续释放皮质醇（cortisol, CORT）并改变NR3C1（GR）反应性，增加IFNG表达而不显著影响IL1、IL6、IL8和TNF-α，且血浆和初乳免疫球蛋白降低。奶山羊热应激、乳腺免疫与MEC更新之间的交互仍不清楚。
（5）热应激对乳腺发育的影响（Effect of Heat Stress on Mammary Development）：通过整合乳腺生长、内分泌和凋亡标志研究可见，奶山羊乳腺在青春期适度生长，妊娠后期和泌乳早期呈指数增长，实质生长由MEC快速增殖和分化介导；产奶量主要由MEC数量和分泌活性决定，乳腺功能依赖增殖与凋亡的严密平衡。热应激改变催乳素（prolactin, PRL）、生长激素（growth hormone, GH）和胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1, IGF1）循环浓度，结合干物质采食量下降，可使日增重降低约10%，延迟青春期并损害乳腺发育。热应激增加乳腺组织促凋亡标志BAX和CASP3表达；Saanen山羊热应激增加CORT、上调BAX并下调NR3C1（GR）和PRLRlf；初产Saanen妊娠后期热应激显著降低后续泌乳产奶量。妊娠后期热应激上调胎盘HSD11B2、ACTHR和NR3C1，下调乳腺PRLRlf，乳腺发育受损，后续泌乳产奶量约降低15%。干奶期乳腺重塑在奶牛中研究较多，奶山羊资料有限，评估时需考虑常规或延长泌乳及干奶期。
（6）热应激对产奶量的影响（Effect of Heat Stress on Milk Yield）：通过整合Saanen山羊体内和原代MEC体外研究可见，乳合成启动依赖MEC数量和功能，需细胞器协同、紧密连接完整、乳成分转运和排乳。泌乳早期热应激改变PRL、胰岛素（insulin, INS）和CORT浓度，改变PRLRlf、NR3C1和BAX表达，并与MEC增殖下降和凋亡增加相关；慢性热应激下早期泌乳产奶量约降低25%。随泌乳进行，MEC凋亡超过细胞更新，分泌性MEC群体逐步减少，产奶量逐渐下降；热应激加速该过程，使泌乳后期产奶量额外下降约10%。Saanen原代MEC慢性CORT处理增加BAX表达和凋亡率，提示热应激可负向影响MEC更新，但连接上皮细胞反应与乳腺功能下降及产奶量降低的分子机制仍需明确。
（7）热应激对乳腺上皮细胞的影响（Effect of Heat Stress on Mammary Epithelial Cells）：通过整合热休克蛋白、糖皮质激素信号、抗氧化酶和转录组研究可见，热应激激活细胞防御机制，增加热休克蛋白（heat shock proteins, HSPs）HSPD1（HSP60）、HSPA1A（HSP70）和HSP90AA1（HSP90）表达，这些分子伴侣维持蛋白完整性和细胞存活。HSPs参与糖皮质激素信号：热舒适时CORT-GR-HSP70/HSP90复合物稳定，慢性应激下高CORT使GR-HSP复合物解离并激活受体，调节线粒体和细胞应激相关基因，影响MEC凋亡。热应激降低SOD1、GPX1和CAT活性与表达，促进活性氧（reactive oxygen species, ROS）积累和氧化应激，激活IFNG和NF-κB炎症信号，加重细胞损伤并促进凋亡；奶牛中MAPK和PI3K/AKT/mTOR通路亦受影响。奶山羊妊娠后期热应激改变PRLRlf、BAX和BCL2表达，激活凋亡通路，损害乳腺发育并降低后续产奶量；Saanen MEC体外高CORT上调NR3C1、GHR、PRLRlf和BAX，下调IGF1R和INSR，细胞数量减少、凋亡增加，MEC功能和乳合成受损。转录组分析已识别参与增殖、凋亡和组织重塑的基因，但热应激连接MEC更新和乳腺功能的分子通路仍不完全清楚。
讨论与结论（SUMMARY）总结：原文总结认为，热应激通过破坏MEC稳态、增加凋亡和降低产奶量而损害奶山羊乳腺功能；这些效应与内分泌信号、营养代谢、氧化应激反应和细胞防御机制改变相关。相关改变涉及激素反应性基因（PRLRlf、NR3C1、INSR、IGF1R和ACTHR）、细胞保护与耐热基因（HSPA1A、HSP90AA1、HSPD1、SOD1和GPX1）、凋亡（TP53、BAX和CASP3）、免疫反应（IFNG）、乳糖合成（SLC2A1、SLC2A2、SLC2A5、B4GALT1和UGP2）及脂质代谢（FASN、ACACA和SCD）的表达变化。研究结论翻译：这些分子改变可能损害乳腺发育、乳腺重塑、MEC存活和乳合成。当前证据支持热应激与MEC更新改变之间的关联，但在热应激连接MEC功能、产奶量和乳成分合成的分子通路方面仍存在显著空白。这些反应后果还可能随品种、泌乳阶段、管理条件以及热暴露强度和持续时间而变化；然而，这些因素之间的相互作用在奶山羊中仍未得到充分表征。在此背景下，需要进一步研究以阐明热应激影响奶山羊乳腺功能和产奶量的机制。
