FT3/FT4比值与甲状腺功能检测住院患者院内全因死亡风险的独立关联：一项26 223例中国住院患者的回顾性队列研究

《Frontiers in Medicine》：Association between the FT3/FT4 ratio and in-hospital mortality among hospitalized patients undergoing thyroid function testing

　　

背景：甲状腺功能对住院患者的急性疾病和全身应激高度敏感，游离三碘甲状腺原氨酸/游离甲状腺素（free triiodothyronine/free thyroxine, FT₃/FT₄）比值被认为是反映外周甲状腺激素代谢的整合性标志物。本研究旨在探讨甲状腺功能参数，尤其是FT₃/FT₄比值，与院内全因死亡之间的关联。方法：共纳入中国一家大型三级医院所有科室的26 223例住院患者。入院时检测血清促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone, TSH）、FT₃、FT₄及FT₃/FT₄比值（×100），并通过电子病历识别院内全因死亡。采用Cox比例风险回归模型评估甲状腺激素参数与死亡之间的关联。采用限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）分析评估非线性关联。敏感性分析包括排除极端甲状腺激素值、使用全部源人群进行逆概率选择加权（inverse-probability-of-selection weighting, IPW），以及采用分层Cox回归处理非比例风险。还进行了亚组分析和入院生命体征的探索性分析。结果：较高的TSH（风险比（hazard ratio, HR）=1.015，95%置信区间（confidence interval, CI）：1.010–1.020）和FT₄（HR=1.017，95% CI：1.002, 1.033）与较高的院内死亡风险相关，而较高的FT₃（HR=0.865，95% CI：0.806, 0.929）和FT₃/FT₄比值（×100）（HR=0.974，95% CI：0.964, 0.983）与较低的死亡风险相关。RCS分析显示TSH存在非线性证据，而FT₃、FT₄或FT₃/FT₄比值无显著非线性证据。FT₃/FT₄比值的反向关联在IPW分析（HR=0.954，95% CI：0.945, 0.963）和分层Cox模型（HR=0.970，95% CI：0.961, 0.980）中仍然存在。排除极端值的敏感性分析总体上支持主要发现，尤其是FT₃和FT₃/FT₄比值。亚组分析提示若干患者特征间可能存在异质性。探索性分析显示FT₃/FT₄比值与入院生命体征相关，而多变量校正后仅体温与死亡独立相关。结论：FT₃/FT₄比值与院内死亡独立相关，可能作为接受甲状腺功能检测患者结局的潜在指标。

本研究背景在于，院内死亡的主要原因包括肺炎、脑血管事件、心肌梗死、糖尿病和癌症，已确定的死亡及住院延长风险因素包括高龄、认知障碍、营养不良、多病共存和衰弱，但循环生物标志物用于住院患者风险分层的临床价值仍未完全明确。甲状腺激素（thyroid hormones, THs）包括游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine, FT₃）和游离甲状腺素（free thyroxine, FT₄），在维持生理稳态中发挥重要作用，并调节生长、发育和能量代谢；甲状腺激素代谢失调不仅导致甲状腺疾病，还通过代谢、炎症和免疫调节与多种慢性疾病相关。既往关于FT₃/FT₄比值与死亡结局的研究多基于人群数据库，尤其是美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES），并报道普通人群全因死亡、社区人群U形关联、慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）患者J形心血管死亡关联等；但多数研究来自社区或特定疾病队列及西方人群，对住院患者的外推有限，且TSH、FT₃、FT₄和FT₃/FT₄比值的相对预后价值不一致。因此，研究人员在中国住院患者中开展回顾性队列研究，以明确甲状腺功能参数与院内全因死亡的关联。研究最终纳入26 223例住院患者，发现FT₃/FT₄比值与院内死亡独立相关，提示其可能作为接受甲状腺功能检测患者结局的潜在指标；这些发现可能为了解住院患者甲状腺激素状态提供额外信息，并支持进一步研究其在预后评估中的潜在作用。

关键技术与方法（不超过250字）：本研究为单中心回顾性队列研究，样本来源于2013年10月至2025年3月深圳第二人民医院电子病历数据库的住院患者，保留首次住院记录，排除甲状腺功能测量不完整者及既往或当前甲状腺疾病患者，最终纳入26 223例。结局为院内全因死亡。采用Cox比例风险回归评估甲状腺激素参数与死亡的关联，采用RCS评估非线性关联；敏感性分析包括排除各参数最低和最高5%的极端值、基于全部66 210例源人群的IPW分析及分层Cox回归；并进行亚组分析和入院生命体征探索性分析。

研究结果：3.1 患者特征（Characteristics of patients）：通过纳入与排除流程及基线比较，研究队列中位年龄67岁，男性占50.81%；与非生存者相比，生存者更年轻、男性比例更低、门诊及日间入院比例更高、既往住院更少，入院体温和心率更低、血压更高，高血压、冠心病和糖尿病患病率更低，饮酒史比例更高；生存者TSH、FT₃及FT₃/FT₄比值更高，FT₄更低。3.2 甲状腺激素与死亡风险的Cox回归分析（Cox regression analysis between thyroid hormones and mortality）：通过多变量Cox比例风险回归，完全校正模型中较高TSH（HR=1.015，95% CI：1.010–1.020）和FT₄（HR=1.017，95% CI：1.002–1.033）与较高死亡风险相关，较高FT₃（HR=0.865，95% CI：0.806–0.929）和FT₃/FT₄比值（×100）（HR=0.974，95% CI：0.964–0.983）与较低死亡风险相关；比值三分位分析中，T2 vs T1的HR=0.807（95% CI：0.688–0.947），T3 vs T1的HR=0.638（95% CI：0.529–0.770）；Kaplan–Meier曲线显示不同比值三分位组生存概率差异有统计学意义。3.3 甲状腺激素与死亡风险的非线性关系（The nonlinear relationship between thyroid hormones and mortality）：通过RCS分析，TSH存在显著非线性证据（非线性P=0.028），FT₃（P=0.767）、FT₄（P=0.958）和FT₃/FT₄比值（P=0.637）无显著非线性证据。3.4 敏感性分析（Sensitivity analysis）：通过排除各甲状腺激素参数最低和最高5%的观察值，FT₃（HR=0.854，95% CI：0.768–0.949）、连续FT₃/FT₄比值（×100）（HR=0.973，95% CI：0.959–0.987）及最高vs最低三分位（HR=0.665，95% CI：0.526–0.841）仍显著，而TSH、FT₄及中间vs最低三分位关联减弱且不再显著；IPW分析中比值（×100）HR=0.954（95% CI：0.945–0.963），T2为0.601（95% CI：0.515–0.701），T3为0.490（95% CI：0.411–0.584）；扩展IPW分析结果基本不变；分层Cox模型中比值HR=0.970（95% CI：0.961–0.980）。3.5 甲状腺激素与死亡风险的亚组分析（Subgroup analysis between thyroid hormones and mortality）：通过交互检验，连续FT₃/FT₄比值的反向关联在多个亚组中一般可见，但性别、入院时段、冠心病、糖尿病、癌症、卒中、肾病和吸烟存在异质性证据；日间入院者HR=0.970（95% CI：0.960–0.979），夜间入院者HR=1.019（95% CI：0.988–1.051，交互P=0.001）；无肾病患者HR=0.968（95% CI：0.958–0.978），肾病患者HR=1.029（95% CI：1.005–1.053，交互P=0.020），但作者强调这些亚组结果应视为探索性并谨慎解释。3.6 探索性关联分析（Exploratory association analysis）：通过线性回归，FT₃/FT₄比值（×100）与较低心率（β=?0.242）、较低收缩压（β=?0.918）、较高舒张压（β=0.071）及略低体温（β=?0.006）相关；通过多变量Cox回归，仅体温与院内死亡独立相关（HR=1.002，95% CI：1.000–1.004），心率、收缩压和舒张压无显著关联。

讨论部分总结：作者指出，TSH和FT₄每增加1单位分别与死亡风险增加1.5%和1.7%相关，FT₃每增加1单位与死亡风险降低13.5%相关，FT₃/FT₄比值每增加0.01与死亡风险降低2.6%相关，最高三分位较低三分位死亡风险降低36.2%；排除极端值的敏感性分析总体支持FT₃和FT₃/FT₄比值的反向关联。既往在CKD、经皮冠状动脉介入治疗、急性主动脉夹层、代谢综合征及正常甲状腺病态综合征（euthyroid sick syndrome, ESS）等人群中的研究支持甲状腺参数与结局相关。作者解释，TSH基线中位数在非生存者中略低而Cox回归呈正向关联，可能反映描述性比较与时间事件分析所捕获信息不同，且RCS提示TSH非线性，排除极端值后TSH关联不再显著，故TSH发现需谨慎解释。机制上，低FT₃可能反映能量代谢受损、氧化应激和器官功能障碍；低FT₃/FT₄比值与C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）和铁蛋白等炎症标志物升高相关；低FT₃还可能与交感活性增强及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）激活相关。探索性分析显示比值与入院生命体征相关，但仅体温独立关联死亡，且甲状腺激素与生命体征同时测量，不能建立因果或中介关系。优势包括相对较大的中国大型医院普通住院患者样本及涵盖人口学、入院因素、合并症和生活方式因素的综合亚组分析。局限包括甲状腺功能检测非 routine 进行而可能存在选择偏倚，排除者死亡率高于纳入者（6.80% vs 4.39%），IPW仅能校正已测量变量；甲状腺相关药物信息不可用；残余混杂不能排除，CRP、白蛋白、血红蛋白、肝肾功能、BMI（body mass index，体质指数）、营养状态、衰弱、影响甲状腺功能药物及验证的严重程度评分等不可用或缺失较多；仅评估院内死亡；主模型存在非比例风险证据，虽分层Cox结果稳定；生命体征探索性分析不能解释为因果通路；单中心深圳人群限制外推性。

研究结论翻译：总之，这项大样本回顾性研究识别了甲状腺激素参数，尤其是FT₃/FT₄比值，与住院患者院内死亡之间的关联。这些发现可能为了解住院患者的甲状腺激素状态提供额外信息，并支持进一步研究其在预后评估中的潜在作用。