可见光介导的噻唑类化合物合成策略：需求、最新进展与未来展望

《RSC Advances》：Visible-light-mediated synthetic approaches towards thiazoles: needs, recent advances, and future perspectivesOpen Access

　　

摘要专业翻译 噻唑类化合物（thiazoles）是一类重要的含氮硫杂环化合物（azoles），其1位和3位分别含有硫原子和氮原子，广泛存在于多种生物组分、聚合物、染料及药物分子中。该类化合物具有广泛的药用性质，如抗癌（anticancer）、抗菌（antibacterial）、抗氧化（antioxidant）、抗疟（antimalarial）和抗炎（anti-inflammatory）等活性。在过去数十年间，包括Hantzsch法在内的多种方法已被用于噻唑类化合物的合成。然而，其中一些方法存在明显缺陷，如需要使用强碱或强酸、高挥发性溶剂、高温条件、苛刻的反应环境、对生态环境造成不利影响、操作繁琐、副产物生成以及产生大量化学废弃物等。为解决上述问题，研究人员已开发出多种环境友好、更绿色、条件温和、成本低廉且高效的合成方案。可见光（visible-light）作为一种普遍存在的可持续能源，已成为合成化学家在无危害反应条件和可靠后处理工艺下的重要选择。近年来，针对噻唑衍生物的合成，已开展了大量研究以开发更温和、更绿色且可持续的合成路径。本综述阐述了噻唑类化合物的重要性、其结构与反应活性特征、绿色方案相较于传统方法的优势、可见光在杂环合成中的必要性，以及过去15年间光介导噻唑合成方案的最新进展。同时，本文还讨论了构建此类氮杂环化合物所涉及反应的机理层面问题，并展望了未来发展方向。

论文主体内容专业总结

1. 引言（Introduction）

1.1 简要历史背景（Brief historical background）

噻唑（thiazole）于1887年由Hantzsch和Waber首次发现，其结构于1889年由Popp首次确认。噻唑是一种淡黄色可燃液体，沸点为116–118 °C。噻唑及其衍生物在乙醚、醇等有机溶剂中具有良好溶解性，但在水中溶解度较低。

1.2 噻唑的重要性（Importance of thiazoles）

噻唑核是许多日常重要化合物的关键组成部分，在2013至2023年FDA批准的药物中，噻唑在重要杂环结构列表中排名第12位。噻唑衍生物广泛参与新药发现、光敏剂（photosensitizers）、橡胶硫化、染料、传感器、液晶、防晒剂、催化剂、颜料、萤火虫生物发光与化学发光过程以及多种含香气和风味的食品中。噻唑环也存在于多种天然产物中，如硫胺素焦磷酸（thiamine pyrophosphate, TPP，即维生素B₁）、埃博霉素（epothilones）、硫链丝菌素（thiostrepton）以及青霉素（penicillin）等抗生素。含噻唑结构单元的药物展现出显著活性，包括抗菌（如头孢曲松Ceftriaxone、头孢噻肟Cefotaxime）、抗结核、抗病毒（如硝唑尼特Nitazoxanide）、抗真菌（如艾沙康唑Isavuconazole）、抗癌（如达拉非尼Dabrafenib、达沙替尼Dasatinib）、抗炎（如芬替扎克Fentiazac）、抗糖尿病（如罗格列酮Rosiglitazone、吡格列酮Pioglitazone）、抗高血压（如阿罗洛尔Arotinolol）、抗溃疡（如法莫替丁Famotidine）、抗关节炎（如非布索坦Febuxostat）、抗帕金森（如普拉克索Pramipexole）、抗HIV以及治疗中枢神经系统相关疾病的药物等。

1.3 噻唑的结构特征与反应位点（Structural features and reactive sites of thiazoles）

由于含有N和S原子，噻唑同时表现出酸性和碱性。其碱性来源于氮原子上不参与共振或离域的孤对电子。根据噻唑的共振结构（I–V），亲电取代发生在噻唑环的5位，亲核取代发生在2位。C-2位连接的质子因邻近两个电负性原子而具有酸性，可被强碱夺取，去质子化后C-2位的负电荷易被N和S原子稳定，因此该位点易于金属化。噻唑提供了多个反应位点，可用于生成多样化的噻唑衍生物。

1.4 噻唑的传统合成方法（Traditional synthetic methods for thiazoles）

传统合成方法包括Hantzsch噻唑合成法、Gabriel法、Cook–Heilborn合成法等。其中Hantzsch噻唑合成法是最常用的策略，即硫代酰胺与α-卤代酮反应。传统方法存在反应条件苛刻（如高温高压）、使用有毒化学品、产生有害副产物等问题。

1.5 噻唑的绿色合成方案（Greener synthetic protocols for thiazoles）

常用的绿色方法包括光催化反应、绿色溶剂和催化剂的使用、超声介导合成、无溶剂方案以及微波辅助方法。其中，可见光介导方案因其高选择性和可持续性而受到化学家的日益关注，这些过程易于监测且可大规模进行。

1.6 文献筛选与选择方法（Literature screening and selection methodology）

本文主要关注过去15年（2011–2026）可见光介导噻唑合成方案的发展，检索关键词包括可见光介导噻唑、噻唑的光化学方法、噻唑的光氧化还原路径、多组分可见光介导噻唑合成等。

2. 可见光诱导催化：原理与需求（Visible-light-induced catalysis: principle and needs）

在400–700 nm光照下发生的化学转化被视为可见光介导反应。可见光在自然界中过量存在且几乎零成本，可见光诱导方案是更绿色、更清洁和可持续的有机化合物合成途径。大多数可见光介导方案需要光催化剂，光催化剂在可见光存在下被激发并将能量转移至底物，活化的底物随后转化为目标产物。反应可通过自由基或自由基离子（阳离子或阴离子）的形成，经由能量转移过程或单电子转移（single-electron transfer, SET）方式进行。光激发过程可通过Jablonski图理解，涉及基态（S₀）、激发态（S₁、S₂）和三重态（T₁）等状态。与可见光介导转化相关的常用光源包括白光、蓝光、绿光LED、紧凑型荧光灯（CFL）和钨丝灯等。主要使用的光催化剂包括Eosin Y、TPT、Mes-Acr-Me⁺BF₄^?、Ru(bpy₃)和Mes-Acr-Me⁺ClO₄^?等。

3. 可见光驱动噻唑合成方案的研究进展（Advances in visible-light-driven synthetic approaches towards thiazoles）

Chen等人于2019年在Eosin Y、Mes-Acr-Me⁺ClO₄^?、Mes-Acr-Ph⁺BF₄^?和Ru(bpy)₃Cl₂等光催化剂存在下，实现了硫代酰胺与炔烃的可见光驱动级联环加成反应，生成2,4,5-三取代噻唑衍生物。溴代炔烃情况下发生自偶联生成1,1-二溴-1-烯-3-炔。单取代炔烃与芳基硫代酰胺在Mes-Acr-Ph⁺BF₄^?存在下反应生成不同的2,4-二取代噻唑衍生物，产率中等。烷基或杂芳基取代的炔烃或酰胺产率较低（35–52%），甲氧羰基取代炔烃不反应。最优条件为Mes-Acr-Me⁺ClO₄^?（5 mol%）作光催化剂、二氯乙烷（DCE）作溶剂、9 W蓝光LED照射、常压条件下反应约9小时。苯硫代酰胺与苯乙炔反应生成2,4-二苯基取代噻唑，产率43%。强吸电子基团（如4-CF₃）和强给电子基团（如4-OCH₃）取代时产率较低。该方法存在苯乙炔自偶联生成副产物的局限性，会降低目标产物产率。反应在黑暗或无催化剂条件下不发生。机理研究表明，硫代酰胺向激发态光催化剂提供电子转化为自由基阳离子，随后失去N–H质子形成硫自由基，该硫代亚胺酰基自由基通过反马氏加成路径进攻苯乙炔形成中间体，经分子内环化后芳构化生成噻唑环。

Srivastava等人于2024年开发了一种方案，芳基甲基酮与硫代酰胺或尿素在NBS作为溴化剂、可见光照射、室温条件下反应，生成2,4-二取代噻唑，产率良好。卤素和烷基取代的硫代酰胺和酮可获得80–90%的优异产率，而吡啶基和噻吩基等大体积基团使产率降至75%。在无光催化剂、水作溶剂、蓝光照射30分钟条件下可获得90%的优异产率。反应在黑暗或无溶剂条件下不进行。基于TEMPO自由基抑制剂的对照实验，提出了自由基机理：芳基甲基酮和NBS在蓝光照射下分别通过C–H键和N–Br键断裂转化为自由基，溴自由基与酮自由基反应生成α-溴代芳基酮，随后与硫代酰胺反应生成中间体，经分子内环化及脱水生成2,4-二取代噻唑衍生物。

Mishra等人于2016年开发了通过α-溴代酮与N-芳基硫脲反应合成2-氨基噻唑的方案。