高浓度大麻浓缩物与酒精同时使用对行为表现及EEG神经生理的影响：一项自然情境可行性研究

《Addiction Biology》：Neurophysiological and Behavioural Effects of Combined Cannabis Concentrates and Alcohol Among People Who Regularly Use Alcohol and Cannabis

　　

越来越多含高水平Δ⁹-四氢大麻酚（Δ⁹-tetrahydrocannabinol, THC）的强效大麻浓缩物产品正与酒精一起被消费。已知这种联合使用会急性损害认知与精神运动能力，但鲜有研究使用神经指标评估酒精与大麻共同使用。本自然情境可行性研究探讨了共同醉酒对行为表现和脑活动的急性影响，采用脑电图（electroencephalography, EEG）在4.5小时期间进行三次绩效监控任务测量。参与者（N = 17，65%为男性）为社区中重度饮酒者（年龄 M = 31.7岁；SD = 10.27），且规律使用大麻。研究人员在基线（清醒）时记录EEG，要求参与者完成快速视觉Flanker任务（speeded visual-flanker task），随后摄入标准剂量酒精和大麻浓缩物产品，并在共同消费后1小时（醉酒）和4小时（恢复）再次记录EEG。对记录进行处理以获得六个事件相关电位（event-related potential, ERP）成分：刺激锁时的N1、P2、N2和P3，以及反应锁时的错误相关负波（error-related negativity, ERN）和错误正波（error positivity, Pe）。重复测量方差分析（repeated measures ANOVAs）显示，与清醒期和恢复期相比，醉酒时间点的行为指标表现为错误数增加（p < 0.005；η²_p = 0.35）和反应时（response time, RT）显著缩短（p < 0.001；η²_p = 0.50）。脑活动测量也显示随时间显著变化：清醒时波幅最大，醉酒时波幅较小，恢复时刺激锁时（P2、N2和P3）及反应锁时成分（ERN和Pe）波幅增加至接近清醒水平。因此，与清醒期和恢复期相比，醉酒时间点的行为显示冲动性显著增加（以RT计），导致错误率显著升高；而认知加工（即决策、错误检测、绩效监控/适应）的脑活动测量显著降低。与基线相比，恢复期的表现和神经生理指标仍有所降低。理解共同醉酒期间的神经认知功能，可能为认识可能影响驾驶等日常活动功能的特定认知过程提供线索。试验注册：NCT06259916。

研究背景与问题：在报告使用大麻的人群中，许多人同时报告饮酒。研究提示，酒精与大麻一起使用，尤其是同时使用以使醉酒效应重叠时，较任一物质单独使用可导致更严重负性后果；共同使用还可提高主观醉酒评分和醉酒持续时间、损害驾驶所需技能并增加醉酒驾驶等风险行为。尽管如此，现有实验室研究有限，部分原因是以往对大麻研究的限制使研究人员难以研究当前合法市场上不断增多的产品。一个重要但研究不足的变量是美国大麻供应中Δ⁹-四氢大麻酚（Δ⁹-tetrahydrocannabinol, THC）含量升高：当代休闲市场大麻花平均THC约20%–25%，强效大麻浓缩物可达90%以上；而少数酒精与大麻共同醉酒实验室研究多使用低效价（1%–11% THC）大麻，与当前合法市场产品差异较大。高THC产品与认知功能受损等负性后果相关。酒精和大麻单独急性中毒均会削弱与抑制控制、绩效监控相关的事件相关电位（event-related potential, ERP）标志物，如P3、错误相关负波（error-related negativity, ERN）和错误正波（error positivity, Pe），但两者同时共同醉酒如何交互影响这些过程尚不清楚。据原文，尚无研究使用EEG/ERP指标考察同时酒精与大麻共同醉酒对脑活动的急性影响；且多数EEG/ERP研究集中于醉酒上升期或峰值期，较少系统描述醉酒下降支及后续恢复期。因此，研究人员开展一项自然情境可行性研究，采用生态效度较高、符合联邦规定的移动实验室方法，观察科罗拉多州合法市场高THC大麻浓缩物的任意使用与标准剂量酒精联合使用，采用受试内重复测量ABA设计，在约4小时内比较清醒基线、醉酒和恢复三个时点，以快速Flanker任务评估行为及ERP成分，探索共同醉酒对行为表现和脑活动的影响。其意义在于初步刻画同时共同醉酒的神经认知变化，为未来大规模研究及驾驶等日常功能风险提供线索。

关键技术方法：样本为N = 17名社区招募的重度饮酒且规律使用大麻者（年龄21–56岁，至少过去一年使用过大麻浓缩物），来自一项更大研究中的较小EEG可行性子研究。参与者在住址外的移动实验室内完成酒精标准化给药（按Widmark公式目标血酒精浓度约0.08 g/dL），大麻在住所内通过视频通话监督下按平常方式任意使用。于T0清醒、T2醉酒（约1小时）、T8恢复（约4小时）三个时点记录64导脑电图（electroencephalography, EEG），完成480试次快速视觉Flanker任务；血样以高效液相色谱-串联质谱法测定THC、11-Hydroxy-Δ⁹-tetrahydrocannabinol（11-OH-THC）和11-Nor-9-carboxy-Δ⁹-tetrahydrocannabinol（THC-COOH）；采用重复测量方差分析（repeated measures ANOVAs）及二次趋势检验，并以Benjamini–Hochberg法校正。

研究结果：
3.1 醉酒与行为结果
3.1.1 醉酒：对呼吸酒精浓度（breath alcohol content, BrAC）和主观高觉量表（Subjective High Assessment Scale, SHAS）的配对样本t检验显示，T0、T2、T8间差异显著。血浆THC和11-OH-THC在时间点间显著不同，且均呈显著二次趋势；THC-COOH在时间点间无显著差异，也无显著二次趋势。
3.1.2 Flanker任务诱发的行为：单因素重复测量方差分析显示，错误数在时间点间显著不同，且呈显著二次趋势；平均错误后减速在时间点间显著不同，但二次趋势不显著；错误后减速的变异性在时间点间不显著。反应时采用时间点与正确性双因素重复测量方差分析，时间点主效应和正确性主效应显著，且时间点呈显著二次趋势；醉酒时正确与错误试次反应时均更快。

3.2 ERP结果：对反应锁时错误试次的ERN和Pe分析显示，二者在时间点间均显著不同，但仅ERN呈显著二次趋势。对刺激锁时正确试次的N1、P2、N2和P3分析显示，P2和P3在时间点间显著不同且呈显著二次趋势；N2在时间点间无显著差异，但呈显著二次趋势；额区FCz的N1在70–150 ms窗口无显著时间点主效应，也无显著二次趋势；后部电极P7和O1在130–185 ms窗口的N1在时间点间显著不同且呈显著二次趋势。总体上，醉酒时点错误增加、反应时缩短，恢复期表现和神经生理指标未完全回到基线；刺激加工、错误识别和错误后调整相关认知功能受到显著影响。

讨论部分总结：研究人员在4小时内考察了酒精与大麻共同醉酒的主观、行为、生理和神经认知指标。主观和客观醉酒指标在物质消费后约1小时达峰，至4小时有所恢复，但主观、表现、生理和神经生理指标未回到基线。自评醉酒在基线与4小时时点间仍有差异，提示4小时时点仍存在一定主观醉酒效应；但T2至T8主观醉酒显著下降，且n = 4名参与者报告至最后时点已不再感到物质效应。原文指出，自评醉酒与客观醉酒指标不一致可能与“Mellanby效应”有关，即个体在一次饮酒过程中对酒精主观效应产生急性耐受，在血酒精浓度下降支相同浓度下主观醉酒低于上升支，但包括驾驶在内的多领域客观损害在下降支反而更差；个体在下降支也更愿意驾驶，这具有公共健康警示意义。行为方面，醉酒时错误增加且呈二次趋势，符合假设；但反应时也出现显著二次效应且方向与预测相反，醉酒时正确和错误试次均更快。原文认为在酒精相关去抑制背景下，这可能提示醉酒和恢复时较基线更冲动，而非更好表现；重复Flanker任务可能引入学习和练习效应，且无全程清醒对照组，不能完全分离醉酒、疲劳和学习/练习效应。错误后减速随时间线性下降、无恢复证据，提示醉酒时及数小时后错误后行为调整能力下降；既往单物质研究提示酒精可负性影响错误后减速，单独大麻未显示影响，但本研究无酒精或大麻单独条件，不能确定各物质贡献，也可能反映学习/练习效应。尽管本研究所给酒精剂量相对较低、平均峰值BrAC约0.068，低于多数州法定限值，仍出现表现损害；共同醉酒者不能适当调整错误后行为，且该缺陷在主观恢复时仍持续，对驾驶有潜在意义。ERP方面，P2、P3、ERN、Pe及后部N1（P7、O1而非额区FCz）显示显著时间主效应，P2、N2、P3、ERN、Pe及后部N1显示显著二次趋势，提示刺激加工、错误识别和错误后调整相关认知功能受共同醉酒显著损害；结果与酒精和大麻单独使用相关研究一致，但本研究设计不能得出物质特异性贡献结论。局限包括：联邦法律限制使大麻剂量不能严格控制；两物质同时给药不能分离独立效应，未来需单物质和清醒对照条件；样本仅限重度饮酒和规律使用大麻者，外推受限；样本量小但事后功效分析多数测试>0.8；峰峰值波幅较可靠但与其他量化方法可比性有限；年龄范围较宽；ERP对疲劳、情绪和注意等认知状态敏感，且对复杂任务动态认知过程反映有限。研究结论部分翻译如下：利用独特的自然情境设计，本可行性研究提供了同时酒精与大麻共同醉酒期间脑活动神经生理变化的首批数据。研究人员证明，EEG可在停靠于社区多个可及地点的移动实验室中可靠收集实验室级记录；所有参与者佩戴EEG帽和传感器至少连续4.5小时而未要求移除，仅需少量传感器维护（少量添加凝胶）。在醉酒时点，参与者错误增加、错误后调整行为的能力下降，这些行为模式与脑活动以及THC、11-OH-THC和酒精血浓度相伴随。尽管在4.5小时研究期结束时表现和神经反应部分恢复（此时若干参与者报告完全不再感到醉酒），这些指标未回到基线，表明尽管主观显著恢复，醉酒仍留有不良行为和认知效应。最后，某些ERP成分（如N1）无显著效应，提示在本研究观察到的醉酒水平下，某些认知过程对同时酒精与大麻的急性效应可能较不敏感。