放射性药物诊疗一体化：靶向放射性核素重塑肿瘤精准诊断与治疗

《RSC Advances》：Radiopharmaceuticals and theranostics: reshaping cancer diagnosis and therapy with targeted radionuclidesOpen Access

　　

诊疗一体化范式将分子诊断与靶向放射性核素治疗整合于单一平台，已推动精准肿瘤学发生变革。放射性药物诊疗一体化通过肿瘤相关分子靶点实现恶性肿瘤的靶向可视化、表征与治疗，这些靶点包括前列腺特异性膜抗原（PSMA）、生长抑素受体（SSTR）和成纤维细胞活化蛋白（FAP）。¹⁷⁷Lu-DOTATATE（Lutathera?）用于胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）以及¹⁷⁷Lu-PSMA-617（Pluvicto?）用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的获批是开创性进展，并触发该领域指数级增长：VISION研究显示¹⁷⁷Lu-PSMA-617使死亡风险降低38%，NETTER-1研究中¹⁷⁷Lu-DOTATATE使中肠NETs进展风险降低79%。除β^?发射体之外，采用锕-225（²²⁵Ac）、镭-223（²²³Ra）和铅-212（²¹²Pb）的靶向α治疗（TAT）正成为克服β粒子抵抗的有力策略，因为α粒子的高线性能量传递（LET）即使在放射抵抗肿瘤中也可产生更强细胞毒性。FAP、C-X-C趋化因子受体4（CXCR4）、人表皮生长因子受体2（HER2）和胃泌素释放肽受体（GRPR）等新靶点进一步使诊疗一体化武器库在不同恶性肿瘤中多样化。该综述综合了该领域现状，涵盖靶向放射性核素治疗的放射生物学、关键性与进行中试验的临床证据、α发射放射性核素、下一代放射性配体、人工智能（AI）赋能个体化剂量学的日益重要作用，以及与免疫治疗、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂和雄激素受体通路抑制剂（ARPI）的联合治疗。研究人员还讨论当前挑战，包括靶点表达异质性、剂量限制性毒性、放射性核素供应链约束和监管框架，以及有望将诊疗一体化范式扩展至更广泛癌症的未来方向。

1. 引言：癌症负担和耐药促使新策略。诊疗一体化将分子诊断与靶向放射性核素治疗（TRT）整合，¹³¹I治疗分化型甲状腺癌为原型；近十年高亲和力配体、螯合化学及诊断/治疗核素配对推动转化，监管批准和市场增长加速。综述按已批准、晚期研究、临床前/早期分层，整合放射生物学、关键试验、放射化学、联合药理学和剂量学/人工智能（AI）。

2. 放射生物学原理：2.1 辐射诱导细胞死亡机制：TRT经受体介导持续照射，以DNA双链断裂（DSB）为主，诱导凋亡、有丝分裂灾难、坏死或衰老；α粒子高线性能量传递（LET）、短射程，β粒子低LET、长射程。2.2 交叉火力、旁效应与远隔效应：交叉火力为射程内物理杀伤，旁效应经间隙连接和细胞因子短距离损伤，远隔效应为免疫介导系统反应，常与免疫检查点抑制剂（ICI）联合时观察。2.3 核素选择：需匹配载体药代、肿瘤大小和靶表达均匀性；¹⁷⁷Lu常用且可行SPECT/CT剂量学，⁹⁰Y射程更长，²²⁵Ac每次衰变产生多个α粒子但有子体再分布。2.4 放射化学：螯合剂决定稳定性，Ga³⁺可用NOTA/DOTA，Lu³⁺/Y³⁺多用DOTA，Ac³⁺需macropa等大环；连接子影响亲脂性、清除和内化后滞留，临床释放要求高放射化学纯度。仅¹⁷⁷Lu、⁹⁰Y、¹³¹I和²²³Ra获完整批准。

3. PSMA靶向放射性配体治疗（RLT）：3.1 靶生物学：PSMA随前列腺癌进展和去势抵抗升高，配体结合后内化。3.2 VISION试验：¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合最佳标准治疗（BSoC）延长总生存（OS）和影像学无进展生存（rPFS），2022年获FDA批准，毒性以口干和骨髓抑制为主。3.3 PSMAfore与PSMAddition：PSMAfore在紫杉类未治转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）改善rPFS，OS因交叉无显著差异；PSMAddition在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）联合雄激素剥夺治疗（ADT）/雄激素受体通路抑制剂（ARPI）改善rPFS。3.4 ²²⁵Ac-PSMA：作为¹⁷⁷Lu-PSMA后挽救有效但口干发生率高；TATCIST及PSMA-62、PSMA-CY313等新一代配体旨在降低口干。

4. 神经内分泌肿瘤（NETs）的肽受体放射性核素治疗（PRRT）：4.1 生长抑素受体（SSTR）生物学：SSTR2在>80%胃肠胰NETs（GEP-NETs）高表达，⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT和Krenning评分用于选择。4.2 NETTER-1：¹⁷⁷Lu-DOTATATE改善无进展生存（PFS）并降低进展风险，OS因交叉仅呈非显著趋势，2018年获FDA批准。4.3 NETTER-2：一线G2–3 GEP-NETs中PFS显著优于奥曲肽，支持治疗前移。4.4 α-PRRT与下一代：²¹²Pb-DOTAMTATE在PRRT初治和经治GEP-NETs达主要疗效终点；²¹²Pb半衰期短、可由发生器按需生产；SSTR拮抗剂DOTA-JR11等显示更高肿瘤摄取。

5. 靶向α治疗（TAT）：5.1 原理：α粒子高LET、短射程，每次穿越产生多个DSB，损伤难修复；短射程提高治疗指数但大肿瘤异质性可致剂量不足。5.2 ²²³RaCl₂：靶向骨转移，ALSYMPCA改善OS且骨髓抑制较轻；PEACE-3提示联合恩扎卢胺获益，但证据限于骨转移为主人群。5.3 ²²⁵Ac：每次衰变产生4个净α粒子，²²⁵Ac-PSMA在¹⁷⁷Lu-PSMA失败后有效，但全球供应有限，子体²²¹Fr、²¹⁷At、²¹³Bi因反冲再分布致肾和唾液腺剂量；纳米载体和体内发生器尚不能完全消除。5.4 新兴α核素：²¹²Pb由²²⁴Ra/²¹²Pb发生器按需生产；²¹¹At卤素化学便于标记且无子体再分布问题；¹⁶¹Tb兼具β、Auger电子和γ光子，已进入首次人体研究。

6. 新兴分子靶点与新型放射性配体：6.1 成纤维细胞活化蛋白（FAP）靶向：FAP在>90%上皮癌的癌症相关成纤维细胞（CAFs）表达，⁶⁸Ga-FAPI PET显示优势；LuMIERE评估¹⁷⁷Lu-FAP-2286，第一代FAPI肾清除快、肿瘤滞留有限。6.2 C-X-C趋化因子受体4（CXCR4）：在血液肿瘤表达，⁶⁸Ga-Pentixafor/¹⁷⁷Lu-或⁹⁰Y-Pentixather显示可行性，骨髓抑制为剂量限制毒性。6.3 胃泌素释放肽受体（GRPR）：可补足PSMA阴性前列腺癌，¹⁷⁷Lu-RM2、¹⁷⁷Lu-NeoBOMB1等处于早期。6.4 人表皮生长因子受体2（HER2）：⁶⁸Ga/⁸⁹Zr标记抗体用于无创评估，预靶向α放射免疫治疗（RIT）仍以临床前为主。6.5 RIT：⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetan和¹³¹I-tositumomab历史有效但商业受限；新一代采用预靶向、抗体片段和α有效载荷。CAIX、间皮素和DLL3等靶点拓展诊疗一体化，但多为早期证据。

7. 联合策略：7.1 RLT与ICI：TRT诱导免疫原性细胞死亡并可能将“冷”肿瘤转为“热”肿瘤；PRINCE等显示联合潜力，但RLT相关淋巴细胞减少可能抵消ICI获益。7.2 RLT与DNA损伤修复（DDR）抑制剂：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂与RLT所致DSB形成合成致死，¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合奥拉帕利等进入早期试验。7.3 RLT与ARPI：ARPI可上调PSMA，PSMAddition和UpFrontPSMA评估联合ADT/ARPI或多西他赛。7.4 RLT与化疗：¹⁷⁷Lu-DOTATATE联合CAPTEM在GEP-NETs报告较高客观缓解率（ORR），仍需随机试验确认。

8. 个体化剂量学与AI：8.1 现状：TRT传统按固定活度给药，忽略药代和剂量学差异；诊断性PET可预测靶密度和摄取，治疗后SPECT/CT结合医学内照射剂量（MIRD）形式估计肿瘤和危及器官（OAR）吸收剂量；肿瘤剂量与反应、肾/骨髓剂量与毒性相关，但多时间点成像和人工计算限制常规应用。8.2 AI：深度学习用于自动分割、单时间点剂量学、基于PET的剂量预测和体素级剂量估计；卷积神经网络（CNN）分割接近专家，U-Net和生成对抗网络（GAN）用于剂量图预测；AI有望连接靶点发现、配体设计、影像、剂量学和疗效预测，但多中心验证和监管 clearance 尚不足，应视为研究性辅助。

9. 当前挑战与局限：9.1 靶表达异质性与抵抗：10–30% mCRPC为PSMA PET阴性或低表达，混合病变可致PSMA阴性病灶进展；NET去分化为SSTR阴性高级别癌降低PRRT疗效；抵抗机制包括靶下调、DNA修复上调、抗凋亡和耐药亚群选择，多受体靶向和FAP等泛癌靶点正在研究。9.2 剂量限制性毒性：PSMA-RLT口干常见但多为低级别；骨髓抑制为类效应；PRRT肾毒性在氨基酸保护下罕见，但5年时骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（MDS/AML）约2–5%。9.3 供应链与生产：¹⁷⁷Lu依赖有限反应堆，直接¹⁷⁶Lu(n,γ)¹⁷⁷Lu路线比活度较低，间接¹⁷⁶Yb→¹⁷⁷Lu路线可得高比活度；²²⁵Ac全球供应远低于需求，²²⁹Th发生器、²²⁶Ra回旋加速器和²³²Th散裂路线各有瓶颈；²¹²Pb发生器可部分缓解。9.4 监管与卫生经济：伴随诊断、核医学基础设施、辐射安全、废物管理和短货架期要求分散制造和简化监管；六周期Pluvicto?费用高，成本效果分析结果不一致。

10. 未来方向：10.1 扩展癌种：FAP支持泛癌策略，¹⁷⁷Lu-girentuximab用于CAIX高表达透明细胞肾细胞癌，DLL3用于小细胞肺癌和高级别神经内分泌癌，胶质母细胞瘤、卵巢癌和肝细胞癌靶点也在开发。10.2 多受体靶向与鸡尾酒：联合¹⁷⁷Lu-PSMA-617与¹⁷⁷Lu-RM2、双特异性配体和序贯交替可改善肿瘤照射均匀性。10.3 纳米颗粒放射性药物：可载多个核素、结合诊断/治疗、利用增强渗透滞留（EPR）效应，并可能将α子体限制于颗粒内。10.4 全身PET与先进成像：uEXPLORER等全身PET灵敏度高，可低剂量、动态药代和延迟成像，改善剂量学和治疗计划。10.5 产业格局：2018年以来放射性药物公司收购约150亿美元，Novartis、Eli Lilly、Bristol-Myers Squibb、AstraZeneca等布局β/α核素管线；Pluvicto?收入高，治疗性核医学增长最快。

11. 批判性观点：综述为整合性而非系统性，未进行PRISMA式检索、荟萃分析或正式偏倚评估，证据权重偏向晚期和监管相关试验；新兴靶点早期数据仅提示方向。其特点是将联合策略与剂量学视为相互关联问题，并将产业收购作为领域结构性走向的旁证。12. 结论：放射性药物诊疗一体化已成为精准肿瘤学重要组成，VISION、NETTER-1及前移试验提供证据；TAT是下一步，²²³Ra已批准，²²⁵Ac、²¹²Pb和²¹¹At仍在发展，供应、子体再分布和毒性待解决；FAP等新靶点、联合治疗和AI剂量学将推动个体化治疗扩展。