《RSC Mechanochemistry》：Moving mechanochemistry forward: probing mechanosensitive processes in biologyOpen Access
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原文为社论（editorial），未设摘要；以下翻译其引言中概括全文主旨的段落：生物系统在广泛的空间和时间尺度上承受拉伸、剪切和压缩力。作为响应，生物系统进化出多种分子机制，这些机制要么保护其免受这些力，要么将这些力作为调控信号加以利用。周期性拉伸应变在肺和血
原文为社论（editorial），未设摘要；以下翻译其引言中概括全文主旨的段落：生物系统在广泛的空间和时间尺度上承受拉伸、剪切和压缩力。作为响应，生物系统进化出多种分子机制，这些机制要么保护其免受这些力，要么将这些力作为调控信号加以利用。周期性拉伸应变在肺和血管中随呼吸和心跳出现。黏附于血管壁的免疫细胞承受血流的剪切应力。软骨和骨承受显著的压缩载荷。在分子层面，拉伸力通过细胞骨架、细胞外基质（extracellular matrix, ECM）以及细胞–细胞和细胞–ECM连接传递，在那里它们可改变蛋白构象和分子相互作用。相反，压缩主要表现为细胞和组织的整体形变，进而使细胞骨架、质膜和细胞核形变。膜张力和曲率的变化激活机械敏感离子通道（mechanosensitive ion channels），而细胞核形变可改变染色质组织和转录调控。最终，机械信号被转换为驱动结构和生化响应的分子变化。推进和利用对机械化学信号转换的理解需要两种互补途径。第一，使用单分子方法和分子模拟阐明孤立机械敏感生物分子的分子机制。此类认识已启发模拟生物力响应的合成材料。第二，开发分子力探针（molecular force probes, MFPs），以在原生生物环境中定量探究机械过程。MFPs是将机械力转换为可通过光学读出（optical readout）检测的分子响应的分子构建体，从而实现原位（in situ）力检测。当前的MFP设计几乎完全由生物大分子构建，例如工程化蛋白基和DNA基探针。生物相容性小分子报告分子用于细胞机械状态的报道相对欠发达，尽管膜张力探针已证明合成分子报告分子在机械生物学中的潜力。在本社论中，研究人员讨论MFPs揭示了其所经历的机械过程的什么信息，以及未揭示什么信息。研究人员考察探针设计如何决定所获得的信息、校准和解释所得信号需要什么，以及机械化学家特别适合在哪些方面为这一努力作出贡献。
本文围绕机械化学与机械生物学的交叉前沿，讨论分子力探针（molecular force probes, MFPs；将机械力转换为可检测分子响应并借助光学读出实现原位力检测的分子构建体）在生物机械敏感过程探测中的设计、校准与解释问题。研究背景是：生物系统在广泛空间和时间尺度上经历拉伸、剪切和压缩力，并进化出保护性机制或把力作为调控信号的机制；分子层面拉伸力经细胞骨架、细胞外基质（extracellular matrix, ECM）、细胞–细胞及细胞–ECM连接传递，可改变蛋白构象和分子相互作用；压缩则表现为细胞和组织整体形变，进而使细胞骨架、质膜和细胞核形变，膜张力和曲率变化可激活机械敏感离子通道（mechanosensitive ion channels；感受膜张力/曲率并门控离子通量的通道），核形变可改变染色质组织和转录调控。当前问题是：理解机械化学信号转换需要两条互补路径，一是用单分子方法和分子模拟阐明孤立机械敏感生物分子的机制，二是发展MFPs在原生生物环境中定量探究机械过程；现有MFP设计几乎完全基于生物大分子，如工程化蛋白基和DNA基探针，而生物相容性小分子报告细胞机械状态仍相对不足，尽管膜张力探针显示了合成分子报告分子的潜力。作者因此讨论MFPs能揭示什么、不能揭示什么，探针设计如何决定所得信息，校准和解释信号需要什么，以及机械化学家可在何处贡献。本文为社论（editorial），未开展原始实验，无样本队列来源；其方法学基础为文献综合与概念分析，并围绕以下关键技术方法展开：单分子力谱（single-molecule force spectroscopy, SMFS）用于在受控加载几何和力历史下校准MFP机械响应；SMFS与荧光显微镜联用，将分子形变直接连接至光学读出；分子模拟用于揭示结构路径与决定转变的能量景观；比较连续可变形聚合物、可逆分子开关（如DNA发夹）和不可逆探针（如DNA双链）等MFP架构；并讨论膜张力报告探针、牵引力显微镜（traction-force microscopy；由基底形变反演细胞牵引力的方法）和多尺度测量在跨尺度连接中的应用。通过上述综合分析，作者得出：MFP并非被动观察者，其设计决定保留或丢弃哪些力历史信息；应分别报告观察内容、校准条件、探针可区分与不可区分的力历史特征，以及假设如何连接观察到机械结论；不同探针设计的互补测量可提供比单一测量更强的证据，未来需发展小分子、聚合物、超分子组装体等新力–信号方法，并建立共享表征与报告标准。
研究结果按原文小标题概括如下。Introduction：通过总结生物力范围与机械化学信号转换，指出MFPs在原生环境定量探测机械过程的必要性，并说明当前生物大分子探针与小分子报告分子的发展不均衡，进而界定社论主题。Force-responsive molecules as shared tools for mechanochemistry and mechanobiology：通过比较肌联蛋白（titin）免疫球蛋白结构域在张力下顺序展开、牺牲性非共价相互作用优先断裂以耗散能量、捕获键（catch bonds；特定力范围内寿命随力增加而延长的键）、选择素（selectin）介导的白细胞滚动黏附、talin（踝蛋白）拉伸暴露vinculin（纽蛋白）结合位点、titin kinase在肌肉中受力激活，以及机械响应官能团、催化剂和潜伏复合物等，归纳生物机械化学可为合成系统提供设计原则；同时指出聚合物机械化学中的机械载体（mechanophores；将机械力转化为化学/光学信号的力响应基团）常用于可视化损伤和断裂位置，但其光学响应通常未按分子力大小校准，而机械生物学中经单分子表征的MFPs已用于映射细胞–ECM和细胞–细胞力，但表征影响生物学解释的程度不同，两领域可互补。Design of molecular force probes：通过概念分析指出理想实验需获得每个MFP的力大小、方向、位置和时间（持续时间、频率、加载与卸载速率），但没有MFP能捕获完整力历史；MFP实验可视为SMFS的反演，按可逆/不可逆、模拟/数字等特征组合为三类常见探针，分别保留不同力历史成分；力敏感性和动态范围、力的矢量性、探针顺应性及光学读出中空间、时间、力和观察时间共享有限光子预算（photon budget）均限制信息提取；选择MFP的核心问题不是“测什么力”，而是“记住什么力历史、丢弃什么”。Calibration and interpretation of molecular force probes：通过方法学讨论指出SMFS适合校准MFP机械响应，荧光显微镜联用可将分子形变连接至光学读出，分子模拟揭示结构路径和能量景观；连续响应探针需校准力–构象–光学信号关系，可逆开关需考虑转变动力学和两态等群体力，不可逆探针更适合用力依赖寿命而非单一断裂阈值描述，张力计系链（tension gauge tethers, TGTs）已按力依赖寿命表征；校准应在预期生物应用条件下进行；单一MFP只提供部分视图，不同设计对同一过程可给出不同但不一定矛盾的测量，2024年三个独立开发的分子探针以不同架构报道了重叠的整合素（integrin；介导细胞–ECM黏附的跨膜受体）力加载速率（～0.5–4 pN s
?1），但条件不同，不构成正式交叉验证；作者以盲人摸象作喻，建议分开报告观察、校准及条件、探针可区分/不可区分的力历史特征、假设与机械结论之间的连接。Future directions：通过前瞻性讨论指出，MFPs使生物系统机械过程可见，未来应从测量单一特征力转向定量描述力历史如何转换为分子响应及光学信号；化学家可开发小分子、聚合物、超分子组装体等具有确定敏感性、动态范围、动力学、记忆和光学输出的新力–信号方法；应按特定生物学问题所需信息（峰值力、持续时间、累积载荷、加载速率、重复事件频率）设计探针；组合不同响应机制探针及多尺度测量（膜张力报告、牵引力显微镜）可将单分子力连接至细胞尺度，并需从2D拓展至3D空间异质环境；自报告聚合物材料和合成ECM模拟物可桥接分子力传感与基质力学；还需共享探针表征和报告标准，系统数据库可连接探针结构、校准数据和实验条件，支持探针选择与跨研究比较。
讨论与结论：原文未设独立讨论，Future directions可视为讨论与结论性部分。其总结是：MFP的潜力在于从单一特征力测量走向对力历史—分子响应—光学信号的定量描述；应针对具体生物学问题所需信息设计探针，组合不同响应机制和多尺度方法，从2D推进到3D异质活组织环境，并用自报告聚合物材料和合成ECM模拟物连接分子力传感与基质力学；共享表征和报告标准及系统数据库是跨研究比较和探针选择的基础。研究结论部分翻译如下：实现这一更广泛的工具箱将需要探针表征和报告的共享标准。一个将探针结构与校准数据和实验条件联系起来的系统数据库，可为选择探针以及比较不同研究中的测量提供共同参考。总之，这些工具可将来自单个分子的机械信息连接至细胞界面、细胞外基质和组织，从而实现跨尺度力学的更整合视图。
