方形平面Cu(II)杂化卤金属酸盐(C6H8BrN2)2[CuBr4]的结构–功能关联：实验、密度泛函理论、分子对接、光学与生物学研究

《RSC Advances》：Structure–function relationships in a square-planar Cu(ii) hybrid halometalate: experimental, DFT, molecular docking, optical, and biological studiesOpen Access

　　

研究人员成功合成了一种新型有机–无机铜(II)杂化卤金属酸盐(C₆H₈BrN₂)₂[CuBr₄]，并采用互补的实验与计算方法进行了研究。单晶X射线衍射（SCXRD）分析揭示，离散的方形平面[CuBr₄]^2?阴离子嵌入由N–H?Br氢键、π–π堆积相互作用和卤素接触稳定的三维超分子架构中。光学研究表明其具有半导体特征，估计带隙约为2.5 eV，并具有宽的可见光发射，归属于配体到金属和/或电荷转移跃迁。密度泛函理论（DFT）计算得到HOMO–LUMO能隙为2.78 eV，与观察到的电子性质一致；ADMET预测表明其具有可接受的水溶性、适中的膜通透性、有限的血–脑屏障穿透性以及无P-糖蛋白底物风险。分子对接显示其对人类α/β-微管蛋白（PDB ID: 5J2T；?5.12 kcal mol^?1）和人类过氧化物还原酶5（peroxiredoxin 5, PRDX5；PDB ID: 1HD2；?4.85 kcal mol^?1）具有有利的结合亲和力，与实验观察到的抗增殖和抗氧化性能一致。生物学测定进一步证实其在DPPH和ABTS试验中具有中等的自由基清除能力，并对HCT-116和HepG-2癌细胞系具有显著细胞毒性作用。总体而言，这些结果确立(C₆H₈BrN₂)₂[CuBr₄]为一种多功能Cu(II)基杂化材料，在光电和生物医学应用方面均具有良好前景。

研究背景与问题：有机–无机金属卤化物（HOIMHs）因结构多样以及可将无机金属–卤化物单元与功能性有机阳离子组合而受到关注，其性质可通过金属中心、卤化物配体和有机组分调控。Cu(II)具有d⁹电子构型及立体化学灵活性，可形成方形平面、四方锥或拉长八面体等配位环境，并常与Jahn–Teller效应相关；因此，Cu(II)配位环境、超分子组织与光物理/电子性质之间的关系值得研究。质子化芳香胺可同时作为电荷补偿物种和超分子构筑单元，其N–H基团可与卤素阴离子形成氢键，芳环可参与π相关相互作用，溴取代基还可能参与卤素接触。现有问题在于，[CuBr₄]^2?配位环境和晶体堆积对有机阳离子结构敏感，且晶体结构与生物活性之间并非必然直接相关，固态结构在生物条件下可能发生变化或解离；因此需要将实验生物测定与分子对接、ADMET预测结合，区分计算预测与实验确立的效应。研究人员据此合成并系统研究了(C₆H₈BrN₂)₂[CuBr₄]，重点考察Cu(II)配位环境、偏离理想几何的程度、控制晶体堆积的分子间相互作用以及结构特征与光学性质的关系，并评估抗氧化和抗增殖活性。研究得出该化合物具有离散方形平面[CuBr₄]^2?阴离子、由N–H?Br氢键、π–π堆积和卤素接触稳定的三维超分子架构，光学带隙约2.5 eV，DFT HOMO–LUMO能隙2.78 eV，并显示中等自由基清除及对HCT-116和HepG-2的细胞毒性；其意义在于建立该Cu(II)基杂化卤金属酸盐的结构–性质关系，并提示其在光电和生物医学方面的多功能应用前景。

关键技术方法（≤250字）：研究人员采用水热法合成块状晶体；以单晶X射线衍射（SCXRD）解析结构，辅以粉末X射线衍射（PXRD）评估相纯度，扫描电子显微镜/能量色散X射线光谱（SEM/EDS）分析形貌与元素组成，Hirshfeld表面及指纹图分析分子间接触，傅里叶变换红外光谱（FTIR）表征振动特征，UV-Vis-NIR漫反射光谱结合Kubelka–Munk与Tauc分析光学带隙，并开展Urbach能量、光导率、趋肤深度、折射率和消光系数分析及CIE 1931色度分析。计算方面采用UB3LYP/LANL2DZ进行DFT几何优化与电子结构分析，AutoDock Vina 1.1.2进行分子对接，SwissADME和pkCSM进行ADMET预测。生物实验采用DPPH、ABTS和β-胡萝卜素–亚油酸漂白法评价抗氧化，结晶紫法评价抗增殖；HCT-116和HepG-2细胞系来源于美国典型培养物保藏中心（ATCC），对接蛋白为PDB ID: 5J2T和1HD2。

研究结果：
3.1 SEM/EDS表征：通过SEM观察到具有 elongated plate-like 形貌、表面较平滑且边缘清晰的结晶域，呈一定聚集和层状组装；EDS确认Cu、Br及来自有机阳离子的C、N信号，Cu/Br原子比接近[CuBr₄]^2?理论化学计量比，未检测到额外元素信号；PXRD与单晶结构计算图谱吻合且未检出结晶次级相，支持本体材料相纯度。
3.2 结构研究：SCXRD表明化合物属三斜晶系、空间群P1?；不对称单元含一个Cu(II)中心与四个溴配体形成的离散[CuBr₄]^2?阴离子及两个晶体学独立的质子化2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶鎓阳离子。Cu(II)为轻微畸变方形平面配位，Cu–Br键长2.3778(5)–2.4497(5) ?，Br–Cu–Br角89.4(2)°–180.0°；畸变与d⁹ Cu²⁺的Jahn–Teller效应及晶格内分子间相互作用一致。有机阳离子芳环近平面，最大偏差小于0.02 ?；–NH₂⁺作为氢键供体与Br形成N–H?Br。沿a轴[CuBr₄]^2?排列成链并被四个芳香阳离子包围；沿b轴有机阳离子呈头尾层状排列并形成π?π和C–H?π；沿c轴方形平面单元取向交替约180°，降低Br?Br排斥。π–π质心距离3.63–3.75 ?，C–H?π中H?质心2.8–3.0 ?、角135–155°；Br?Br距离3.55–3.62 ?，短于范德华半径和，表明存在定向卤素–卤素作用。N1–H1?Br2和N1–H2?Br3供体–受体距离3.397(4)和3.413(4) ?、角154°和128°。Okuniewski参数为0.000，支持方形平面特征；与Luque等及Al-Far等报道的吡啶鎓四溴铜酸盐比较，说明[CuBr₄]^2?配位环境对有机阳离子结构敏感，本化合物的3-溴-5-甲基取代模式与定量方形平面CuBr₄环境构成其结构特征。
3.3 Hirshfeld表面分析：通过dnorm和shape index及二维指纹图分析，dnorm红色区域主要与溴离子和有机阳离子氢原子接触相关，符合N–H?Br氢键；指纹图定量显示H?Br/Br?H贡献最大，占56.6%，H?H占16.6%，Br?Br占6.1%，H?C/C?H占4.4%，Br?C/C?Br占4.3%，定量支持氢键网络在堆积中的主导作用。
3.4 振动光谱研究：FTIR显示3560和3420 cm^?1为质子化有机部分ν(NH₂)伸缩，3300 cm^?1为芳香ν(C–H)，3120 cm^?1为脂肪族ν(CH₃)；2620 cm^?1弱带归因于参与氢键的质子化氮位点ν(N–H)；1620 cm^?1为芳环伸缩，1600 cm^?1为δ(NH₂)弯曲，1475 cm^?1为ν(C–N)，1300和958 cm^?1为C–H弯曲，1080和750 cm^?1为NH₂摇摆及面外变形，620 cm^?1为ν(C=N–C)骨架，480 cm^?1为ν(C–Br)。红外特征支持有机与无机亚晶格通过氢键和静电作用强耦合。
3.5 UV-Vis-NIR漫反射光谱：通过漫反射光谱及Kubelka–Munk函数F(R)和Tauc分析，300–320 nm强吸收归因于芳香有机阳离子π→π*；400–600 nm宽吸收与轻微畸变方形平面[CuBr₄]^2?中Cu²⁺ d–d跃迁及可能的Br→Cu电荷转移有关。直接跃迁模型给出光学带隙约2.50 eV，间接模型约2.00 eV，指数分析得n=0.5，支持直接允许跃迁；2.50 eV指定为基本光学吸收边，不归因于单个Cu(II) d–d跃迁。Urbach能量约0.300 eV，表明带边附近有限局域态和中等电子–声子相互作用，与Jahn–Teller活性Cu(II)引起的局部畸变相关。光导率随光子能量增加并在吸收边附近增强，趋肤深度相应降低；消光系数在吸收边附近增加，折射率显示明显色散，支持有机与无机组分间有效电子耦合及可见光光电应用潜力。
3.6 CIE 1931色度分析：通过300–500 nm激发依赖光致发光光谱及CIE 1931色度图，化合物显示覆盖可见区的宽发射、中等强度且无清晰振动结构；随激发波长增加发射强度逐渐降低而带位几乎不变，表明辐射过程源于能量分布的局域态而非单一离散发光中心。宽谱和显著Stokes位移指示强电子–声子耦合；发光更符合涉及Br 4p和Cu 3d的电荷转移介导激发态，而非纯激子带边发射。CIE色度坐标位于可见光谱明确区域，说明发光环境均匀、单一本征辐射路径主导，色度位置与感知发射颜色一致，支持其作为发光材料的色度稳定性。
3.7 计算机模拟研究：
3.7.1 DFT与铜配合物能量分析：UB3LYP/LANL2DZ计算确认优化几何为势能面真极小（无虚频）；HOMO能量?4.55 eV、LUMO能量?1.77 eV，HOMO–LUMO能隙ΔE=2.78 eV，为计算模型内前沿轨道能级分离的分子描述符，不应与实验光学带隙2.50 eV直接等同。全球反应性描述符为化学势?3.16、电负性3.16、化学硬度1.39、软度0.360 eV^?1、亲电性指数3.59 eV；偶极矩33.19 D，反映离子型有机–无机杂化配合物的显著极性，源于两个质子化有机阳离子与[CuBr₄]^2?阴离子的空间分离。
3.7.2 药代动力学性质：pkCSM预测显示中等水溶性（log S=?3.21）、中等Caco-2通透性（0.628 log Papp×10^?6 cm s^?1）但人肠道吸收较低（3.89%），提示有限口服生物利用度；既非P-糖蛋白底物也非抑制剂。分布方面VDss=?0.291 log L kg^?1、血–脑屏障通透性差（log BB=?1.21）、中枢神经系统通透性很低（log PS=?3.292），提示不易在脑内蓄积；未结合分数Fu=0.901较高。代谢预测不抑制主要CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4，但为CYP3A4底物；总清除率1.372 log mL min^?1 kg^?1，非肾OCT2底物。毒性预测无hERG I抑制但预测hERG II抑制，并预测肝毒性和AMES阳性，提示需进一步实验安全性评价。
3.7.3 分子对接：对α/β-微管蛋白（5J2T），参照药物长春碱结合得分?7.05 kcal mol^?1，与ASN242、ARG44、ASN45、GLY159形成五个氢键，距离2.90–3.27 ?；杂化配合物得分?5.12 kcal mol^?1，与ASN242形成两个氢键，距离3.03和3.22 ?，相互作用能?2.9和?5.7 kcal mol^?1，氢键为主要稳定作用，与实验抗增殖结果一致。对过氧化物还原酶5（1HD2），杂化配合物得分?4.85 kcal mol^?1，略优于BHT的?4.61 kcal mol^?1；与GLN68形成两个氢键，距离3.10和3.07 ?，能量?3.8和?1.1 kcal mol^?1；BHT与GLY92形成一个氢键，距离2.92 ?，能量?1.1 kcal mol^?1。氢键为主要稳定作用；但计算对接应结合实验抗氧化结果解释，实验中BHT仍为更强抗氧化标准。
3.8 生物活性：
3.8.1 抗氧化活性：通过DPPH、ABTS和β-胡萝卜素–亚油酸漂白（BCB）三种试验，以EC₅₀表示活性。DPPH中2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶EC₅₀=6.02±0.04 μg mL^?1，显著高于(C₆H₈BrN₂)₂[CuBr₄]的63.45±0.02 μg mL^?1；ABTS中配体2.92±0.06 μg mL^?1，配合物38.14±0.03 μg mL^?1；BCB中配体12.65±0.02 μg mL^?1，配合物325.55±0.01 μg mL^?1。ABTS和BCB均显示配体清除活性显著高于铜配合物，归因于配体增强的质子迁移性及多个可作质子供体/电子受体的反应中心。
3.8.2 抗增殖活性：通过结晶紫比色法评价对HCT-116和HepG-2的细胞毒性，以IC₅₀表示。配合物对HCT-116的IC₅₀=13.56 μg mL^?1，对HepG-2为17.45 μg mL^?1；HCT-116响应更强，但现有数据不足以确立生物选择性。活性低于长春碱，但显示可测的抗增殖作用。原文强调实验未确立具体分子机制，固态超分子结构不应作为生物机制直接证据；实验确立测试条件下生物活性，对接和ADMET提供补充信息。

讨论部分总结：讨论通过结构比较指出，[CuBr₄]^2?配位环境对有机阳离子取代模式敏感；本化合物中3-溴-5-甲基-2-氨基吡啶鎓阳离子与Cu–Br距离2.3778(5)–2.4497(5) ?、接近90°和180°的Br–Cu–Br角及Okuniewski参数0.000相关，支持定量方形平面Cu(II)环境，但不等Cu–Br键长表明轻微畸变。N–H?Br氢键和芳香相互作用将离散[CuBr₄]^2?组织为三维超分子架构，构成联系晶体结构与光学、生物性质的基础。生物部分强调Cu(II)氧化还原活性及质子化芳香阳离子的氢键和π相互作用提供可检验的化学特征，但对接和ADMET仅为支持性证据，实验生物活性才是确立的效应。

研究结论（翻译）：总之，研究人员成功合成了新型有机–无机铜(II)杂化卤金属酸盐(C₆H₈BrN₂)₂[CuBr₄]，并采用互补的实验与计算方法进行了系统研究。单晶X射线衍射确立了三维超分子架构，其中离散方形平面[CuBr₄]^2?阴离子通过N–H?Br氢键、π–π堆积相互作用和卤素接触相互连接，确保晶体的结构内聚性。光学测量揭示半导体特征，光学带隙约2.5 eV，并具有宽的可见光致发光，归属于配体到金属和/或电荷转移跃迁。这些观察得到DFT计算支持，其预测中等HOMO–LUMO能隙并确认杂化材料有利的电子稳定性。此外，ADMET分析表明有前景的药代动力学特征，包括可接受的水溶性、适中的膜通透性、有限的血–脑屏障穿透性以及无P-糖蛋白底物风险。分子对接进一步提示与人类α/β-微管蛋白和过氧化物还原酶5具有有利相互作用，与实验观察到的抗氧化和抗增殖效应一致。总体而言，综合结构、光学、计算和生物学发现，确立(C₆H₈BrN₂)₂[CuBr₄]为一种多功能Cu(II)基杂化材料，在光电和生物医学应用方面均具有良好潜力。