巴西两家三级肿瘤中心早发性乳腺癌真实世界研究——损失寿命年与临床结局

《Frontiers in Oncology》：Early-onset breast cancer in two Brazilian tertiary cancer centers: a real-world study of years of life lost and clinical outcomes

　　

引言：早发性乳腺癌（early-onset breast cancer, EOBC）已成为全球日益关注的健康问题，在低收入和中等收入国家尤为突出，而相关流行病学数据仍然稀缺。研究人员评估了巴西圣保罗两家三级肿瘤中心EOBC的临床特征、时间趋势和疾病负担，重点关注损失寿命年（years of life lost, YLL）和伤残调整生命年（disability-adjusted life years, DALY）。方法：研究人员开展了一项回顾性研究，纳入2018年至2023年在巴西圣保罗两家三级肿瘤中心诊断为恶性乳腺肿瘤的患者。EOBC定义为成年患者（年龄≥18岁）在50岁前确诊。研究人员比较了年轻患者（<50岁）与年长患者（≥50岁）的人口学特征、临床分期和种系检测率。YLL采用个体化预期寿命估计计算，DALY按YLL加伤残生存年（years lived with disability, YLD）计算。组间比较采用卡方检验和Wilcoxon秩和检验，多因素logistic回归用于评估与YLL>0相关的因素。结果：在3,102例患者中，43.5%年龄<50岁。EOBC患者的中位体重指数（body mass index, BMI）较低（24.6 vs. 26.1 kg/m²；p<0.001），种系检测率较高（21.3% vs. 11%；p<0.001）。2018年至2023年间，年龄<50岁患者中乳腺癌诊断比例随时间变化，但未发现具有统计学意义的时间趋势（p=0.30）。非转移性疾病（I–III期）与转移性疾病（IV期）的分布在年龄组间相似（p=0.14）。在随访期间死亡的患者中，<50岁患者的中位YLL是≥50岁患者的两倍（42 vs. 21年）。每1,000例患者的DALY率在年轻患者中高33%（3,340.8 vs. 2,509.3），主要由较高的YLL率驱动。在多因素分析中，在参与研究的公立机构接受治疗仍与YLL>0的更高比值比相关（校正OR（adjusted odds ratio, OR）2.15；95%置信区间（95% confidence interval, 95% CI）1.18–3.94；p=0.013）。结论：在巴西圣保罗两家三级肿瘤中心内，EOBC诊断比例在研究期间存在变化，但无统计学显著时间趋势。年龄<50岁患者具有更高的过早死亡总体负担，体现为较高的YLL和DALY率，主要由于死亡发生在较年轻年龄时潜在寿命损失年数更多，尽管诊断时非转移性与转移性疾病分布相似。这些发现支持需要进一步研究，并可能有助于为年轻乳腺癌患者的照护制定年龄特异性策略。

论文解读：巴西两家三级肿瘤中心早发性乳腺癌真实世界研究——损失寿命年与临床结局

乳腺癌是全球女性最常被诊断的恶性肿瘤，也是全球女性癌症相关死亡的首位原因之一，每年约造成685,000例死亡。在巴西，乳腺癌已超过宫颈癌成为女性肿瘤死亡首位。尽管多数病例发生于50岁及以上女性，但越来越多证据提示年轻成人、尤其50岁以下人群的发病有所增加；这一趋势受到关注，原因涉及更具侵袭性的肿瘤生物学、延迟诊断以及年轻患者在临床和心理社会层面的特殊挑战。然而，低收入和中等收入国家关于早发性乳腺癌（early-onset breast cancer, EOBC）的流行病学和临床影响数据仍稀缺。巴西及其他拉丁美洲国家的肿瘤登记常缺乏有效分析年龄特异性趋势和结局所需的详细资料，因此年轻女性诊断增加究竟反映真实流行病学趋势、检测改善，还是危险因素暴露变化，仍不清楚；EOBC对生存、疾病进展和损失寿命年（years of life lost, YLL）等长期结局的影响在巴西背景下也认识有限。基于此，研究人员开展本研究，主要目的是描述EOBC的临床和人口学特征并与年长患者比较，次要目的包括评估参与中心EOBC诊断比例的时间趋势、种系检测范围，并量化年轻患者乳腺癌过早死亡的影响；作为机构队列，该研究并非用于估计人群发病率。

研究人员开展了一项回顾性真实世界分析，纳入巴西圣保罗两家三级肿瘤中心2018年至2023年的3,102例患者，比较<50岁与≥50岁患者的临床和人口学特征、临床分期、种系检测及YLL、伤残生存年（years lived with disability, YLD）和伤残调整生命年（disability-adjusted life years, DALY）负担。研究显示，<50岁患者占43.5%，诊断比例随时间变化但无统计学显著时间趋势，非转移性与转移性疾病分布相似；年轻患者总体YLL和DALY率更高，主要反映死亡年龄更早时潜在寿命损失更多，而患者层面的DALY分布未显示显著年龄组差异。研究结论强调，年轻患者具有更高的过早死亡总体负担，但不应将其解释为更高死亡风险、更具侵袭性疾病或更差生存；这些发现支持进一步研究，并可能有助于为年轻乳腺癌患者制定年龄特异性照护策略。

关键技术方法：研究人员采用回顾性观察性真实世界研究，数据来自巴西圣保罗州两家三级肿瘤中心——Hospital Israelita Albert Einstein（私立）和Hospital Municipal Vila Santa Catarina（公立），覆盖2018—2023年；纳入ICD-10 C50.0—C50.9恶性乳腺肿瘤初诊患者，排除原位癌（D05）和复发，EOBC定义为年龄≥18岁且<50岁。数据由电子病历（electronic medical record, EMR）自动提取并按唯一患者标识去重；生命状态与巴西联邦税务局CPF登记交叉核对。YLL依据巴西地理与统计研究所（IBGE）2022年完全生命表按出生年、性别和居住地个体化预期寿命估计；DALY=YLL+YLD，YLD按病程乘以阶段残疾权重（I—III期0.1，IV期0.8）。统计采用卡方检验、Wilcoxon秩和检验及多因素logistic回归。

研究结果：
（1）基线特征与种系检测：通过按年龄分组的组间比较，研究人员发现女性占99.3%，男性在年长组比例更高（1.0% vs. 0.3%；p=0.023）；年轻组中位体重指数（body mass index, BMI）较低（24.6 vs. 26.1 kg/m²；p<0.001），种系检测率较高（21.3% vs. 10.7%；p<0.001）。中位随访时间在<50岁组为28.25个月、≥50岁组为27.10个月；随访期间两组分别死亡75例和135例。
（2）时间趋势：通过以日历年为连续预测变量的二项logistic回归分析，2018年至2023年间参与机构内<50岁患者乳腺癌诊断比例逐年波动，但未识别出统计学显著的时间趋势（p=0.30）。
（3）临床分期：通过年龄组间分期比较，诊断时非转移性疾病（I–III期）在年轻组为61.3%、年长组为58.6%，转移性疾病（IV期）分布相似（p=0.14）。
（4）过早死亡负担：通过计算YLL、YLD和DALY，研究人员发现随访期间死亡患者中，<50岁组中位YLL为42年（四分位距37.5–46.0），≥50岁组为21年（四分位距13.0–26.0）；年轻组YLL集中于40–50年，年长组集中于20–30年。以全队列计算，每1,000例患者的总体DALY率在年轻组高33%（3,340.8 vs. 2,509.3），主要由YLL率更高驱动（2,374.6 vs. 1,549.1，高53%）；YLD率两组相似（966.3 vs. 960.2）。
（5）过早死亡相关因素：通过logistic回归分析，在<50岁患者中，公立机构治疗与YLL>0的更高比值比相关（未校正OR 2.21；95% CI 1.22–3.82；p=0.006），≥50岁患者呈相似模式。主要多因素完全病例分析纳入1,940例，校正年龄、临床分期、BMI、种族、吸烟和饮酒后，公立机构治疗仍与YLL>0相关（校正OR 2.15；95% CI 1.18–3.94；p=0.013）；IV期疾病也与YLL>0相关（校正OR 5.74；95% CI 3.72–9.09；p<0.001）。额外校正种系和体细胞检测的敏感性分析中，公立机构治疗关联仍显著（校正OR 2.00；95% CI 1.08–3.73；p=0.029）。YLL>0观察比例在私立与公立机构分别为<50岁组4.9% vs. 10.2%、≥50岁组6.9% vs. 12.7%。

讨论部分总结：该研究主要发现包括诊断比例随时间变化但无统计学显著趋势；年轻与年长患者诊断时临床分期分布相似；年轻患者死亡时中位YLL约为年长患者两倍；年轻患者总体DALY率更高，但患者层面DALY分布无显著年龄组差异。原文讨论指出，近期全球分析报告年轻患者乳腺癌发病和患病增加，而年龄标化死亡率和DALY率下降，但不同地区趋势不均；高社会人口指数（Sociodemographic Index, SDI）国家因筛查和治疗进步而改善，低和较低中等SDI地区包括拉丁美洲部分地区疾病负担显著增加，主要与人口增长及早期检测和有效治疗可及性有限有关。Cai et al.报告低和中等SDI地区年轻女性乳腺癌发病率显著增加，Yuan M识别酒精消费、二手烟暴露、红肉摄入较多、空腹血糖升高、缺乏体力活动、吸烟和BMI增加等为全球年轻女性乳腺癌死亡的相关贡献因素，但本队列未将这些因素作为EOBC或疾病负担的决定因素进行评估。研究期间EOBC诊断比例波动，尤其2020年下降后随后反弹，可能受COVID-19大流行及其对医疗服务利用、转诊模式、诊断服务和机构病例量影响，而非反映真实疾病发生的变化。年轻患者分期分布相似但总体YLL和DALY率更高，差异主要由YLL率驱动；该结果反映死亡发生在较年轻年龄时潜在寿命损失更多，不应解释为死亡风险更高、疾病更具侵袭性或生存更差。公立机构治疗与YLL>0的关联应解释为校正后的机构间关联，而非医疗部门本身效应，因为每个部门仅由一家参与机构代表。局限性包括：两家机构比较不能解释为医疗部门因果效应，机构间转诊、病例构成、治疗可及性、随访和数据完整性差异可能影响结果；观察性设计及缺乏重要预后因素信息使残余混杂不能排除；诊断日历年及随访时长未纳入YLL>0多因素模型，后期诊断者观察时间较短，死亡确认机会较少，可能影响死亡相关结果和YLL估计；仅纳入圣保罗州两家机构，外推至巴西其他地区受限；YLD采用简化阶段特异残疾权重，未考虑治疗阶段转换、缓解、复发或疾病进展，且早期诊断者累计更长YLD；I–III期个体信息不可用，分期仅按非转移（I–III期）与转移（IV期）分析；BMI、种族、分期和种系检测数据可能受两机构记录实践差异影响，BMI缺失比例较高、种族信息常未报告；未评估组织学和分子亚型、遗传病例未排除、未按治疗方式分层，种系检测结果、致病变异频率、检测指征及机构间检测可及性差异未评估；激素替代治疗、生殖因素和其他药物暴露等潜在危险因素未获取，可能造成残余混杂。原文指出，仍需进一步研究以更好理解与机构队列中EOBC负担相关的生物学、临床和系统因素；需要具有更长且标准化随访、详细肿瘤亚型和治疗信息以及更全面预后和社会因素评估的前瞻性多中心研究。

研究结论（译）：研究人员的发现表明，在巴西圣保罗两家三级肿瘤中心内，EOBC诊断比例存在变化，并显示尽管诊断时非转移性（I–III期）与转移性（IV期）疾病分布相似，年轻患者具有更高的总体YLL和DALY率，反映死亡发生在较年轻年龄时潜在寿命损失年数更多。相对较高的IV期比例可能反映参与三级肿瘤中心的转诊模式，这些中心接收大量在其他机构诊断后转诊的患者；因此，本队列观察到的分期分布不应解释为代表性巴西普通乳腺癌人群。这些发现支持进一步研究年轻患者乳腺癌的年龄特异性临床照护及生物学和社会决定因素。