《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Do invasive fungal infections affect kidney transplantation outcomes?
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背景：侵袭性真菌感染（IFI）是肾移植后严重并发症，但其与移植结局的纵向关联尚不明确。研究人员评估了移植后IFI与后续结局的纵向关联，包括该关联如何随移植后时间、发病时机及IFI类型而变化。方法：研究人员开展单中心回顾性队列研究，纳入2020—2023年接受移
背景：侵袭性真菌感染（IFI）是肾移植后严重并发症，但其与移植结局的纵向关联尚不明确。研究人员评估了移植后IFI与后续结局的纵向关联，包括该关联如何随移植后时间、发病时机及IFI类型而变化。方法：研究人员开展单中心回顾性队列研究，纳入2020—2023年接受移植并随访至2025年12月31日的752例成人肾移植受者。移植后首次IFI采用标准化定义进行裁定，并作为时变暴露建模。主要结局为全因死亡或移植物失功的复合结局；次要结局为全因死亡、死亡删失的移植物失功和急性排斥。分析包括分时段发病率比较、允许IFI相关风险比（HR）随移植后时间变化的校正Cox模型、序贯风险集匹配及竞争风险分析。结果：137例受者（18.2%）发生IFI，发生时间中位数为移植后284天（四分位距[IQR]，132–366天）；耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）99例（72.3%），侵袭性曲霉病（IA）29例（21.2%）。移植后6个月内，IFI暴露人时中全因死亡或移植物失功复合结局的发病率高于非IFI人时（发病率比[IRR]，34.05；95%置信区间[CI]，15.80–71.64），6个月后亦然（IRR，8.80；95% CI，4.89–16.00；两者P < 0.001）。校正Cox模型显示，IFI相关HR随移植后时间呈下降趋势（时间变异P = 0.002）。IFI亦与所有次要结局相关。在多变量匹配队列模型中，IFI仍与复合结局相关（校正HR，10.83；95% CI，5.51–21.29；P < 0.001）。IFI内部分析显示，移植后≤6个月发病者较>6个月发病者、IA较PJP者的复合结局和全因死亡风险更高。结论：移植后IFI与不良移植结局相关，且移植后早期关联更强。在IFI受者中，移植后6个月内发病较更晚发病、IA较PJP与更差结局相关。上述发现需多中心验证。
研究背景：肾移植后维持性免疫抑制可降低排斥风险，但增加机会性感染易感性。既往报道肾移植受者IFI发生率约为1%—5%，但IFI后移植物失功比例可达9.8%—25%，全因死亡比例可达31%—61%。大型人群和移植登记研究虽报告IFI及其他移植后感染与死亡或移植物失功相关，但存在混合器官人群、依赖行政编码、感染定义宽泛等局限，难以适用于经临床裁定的IFI。美国肾脏数据系统研究分别报告IA和PJP与肾移植受者死亡及移植物失功风险升高相关，但各只考察单一病原并依赖行政诊断编码。近期研究采用时变方法或倾向评分匹配以保持感染与结局的时间顺序，但在经临床裁定IFI且病原分布不同的肾移植队列中，纵向证据仍有限。IFI的临床后果可能因发病时机和IFI类型而异；主要病原随队列和移植时期变化，单个病原在发病时间、感染部位和临床严重度方面可能不同。IFI治疗期间常需根据感染严重度、抗真菌药物相互作用和受者临床状态重新评估免疫抑制，可能改变感染控制、移植物功能和排斥风险之间的平衡，因此急性排斥是重要的感染后结局。基于此，研究人员开展单中心回顾性队列研究，主要目的是表征移植后IFI与全因死亡或移植物失功复合结局的纵向关联，包括关联强度如何随移植后时间及IFI诊断后时间变化；同时评估IFI与全因死亡、死亡删失的移植物失功和急性排斥的关联，并探索感染后结局是否因IFI发病时机及PJP与IA两种主要IFI类型而异。
研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，得出移植后IFI与不良移植结局相关，且移植后早期关联更强；在IFI受者中，早期发病和IA与更差感染后结局相关。该研究的意义在于提示IFI诊断后需协同关注感染控制、移植物功能和免疫学监测，并考虑发病时机和IFI类型，同时需多中心验证。
关键技术方法（不超过250字）：研究采用单中心回顾性队列，样本来源为广西医科大学第二附属医院2020—2023年成人肾移植受者，最终纳入752例并随访至2025年12月31日。首次IFI按欧洲癌症研究与治疗组织/真菌研究组教育与研究联盟（EORTC/MSGERC）标准进行临床裁定，并作为时变暴露。主要结局为全因死亡或移植物失功复合结局；次要结局为全因死亡、死亡删失的移植物失功和急性排斥。统计分析包括分时段发病率比较、允许IFI相关HR随移植后时间变化的校正Cox模型（含自然样条）、序贯风险集匹配、竞争风险Fine–Gray模型及Aalen–Johansen累积发生率估计。
3.1 研究队列和基线特征：2020—2023年共实施1,525例肾移植，排除77例涉及肾脏的多器官移植和36例年龄<18岁者后，源队列为1,412例成人肾移植受者；进一步排除660例移植后1年内在本中心失访且无既往死亡或移植物失功、致后续IFI状态和结局无法可靠判定者，最终分析752例。中位随访937天（IQR，682—1,254天）。137例（18.2%）发生IFI，615例未发生。两组基线总体相似；IFI组延迟移植物功能（DGF）比例更高（23.4% vs 14.1%，P = 0.010）、围手术期再手术比例更高（13.1% vs 4.9%，P = 0.001）、淋巴漏比例更高（5.1% vs 1.0%，P = 0.004）、围手术期住院时间更长（13.0[9.0—24.0] vs 10.0[8.0—15.0]天，P < 0.001）、供者年龄更大（52.0[45.0—59.0] vs 48.0[37.0—56.0]岁，P < 0.001）。
3.2 移植后IFI的发生率和特征：752例受者共1,822.9人年观察随访，首次IFI发病率为75.2/1,000人年（95% CI，63.1—88.8）。将首次IFI前死亡和移植物失功作为竞争事件，移植后1、2、3、5年首次IFI累积发生率分别为13.6%（95% CI，11.1%—16.0%）、17.3%（14.6%—20.0%）、18.9%（16.0%—21.8%）和19.3%（16.3%—22.2%）。首次IFI中位时间为移植后284天（IQR，132—366天）；≤6个月发生者51例（37.2%，早期IFI），>6个月发生者86例（62.8%，晚期IFI）。PJP最常见（99例，72.3%），其次为IA（29例，21.2%）、侵袭性念珠菌病（6例，4.4%）、隐球菌病（2例，1.5%）和其他IFI（1例，0.7%）。PJP占晚期IFI的81.4%、早期IFI的56.9%；IA占早期IFI的33.3%、晚期IFI的14.0%。肺部受累131例（95.6%）。
3.3 IFI与移植结局的纵向关联：随访期间共发生84例全因死亡或移植物失功复合结局事件。全队列连续时间Cox样条模型显示，IFI与复合结局的关联随移植后时间显著变化，总体呈下降模式（时间变异P = 0.002）。6个月分段发病率分析中，移植后6个月内IFI暴露与非暴露人时的复合结局发病率分别为1.792和0.053事件/人年（IRR，34.05；95% CI，15.80—71.64；P < 0.001），6个月后分别为0.138和0.016事件/人年（IRR，8.80；95% CI，4.89—16.00；P < 0.001）。复合结局的两个组成部分包括52例全因死亡和32例死亡删失的移植物失功。全因死亡的校正病因特异HR在整个随访期持续升高，但时间变异无统计学意义（时间变异P = 0.473）；6个月内和6个月后IRR分别为46.22（95% CI，19.74—108.21；P < 0.001）和19.62（95% CI，7.90—55.24；P < 0.001）。死亡删失的移植物失功校正病因特异HR呈早期升高后下降，时间变异无统计学意义（P = 0.139）；相应IRR分别为7.70（95% CI，0.17—63.49；P = 0.139）和4.07（95% CI，1.58—9.77；P = 0.002）。随访期间共105例急性排斥事件，其校正病因特异HR总体随时间下降，但时间变异无统计学意义（P = 0.097）；6个月内和6个月后IRR分别为11.55（95% CI，0.23—116.76；P = 0.102）和3.89（95% CI，2.50—5.96；P < 0.001）。风险集匹配分析包含137个匹配集，每例IFI病例匹配4个符合条件的高危对照记录，共137条IFI记录和548条匹配对照记录。指定索引日期后1年内，复合结局在IFI记录中发生37例、匹配对照中发生17例，累积概率分别为27.5%和3.3%。IFI暴露与0—365天复合结局风险升高相关（HR，11.20；95% CI，6.26—20.04；P < 0.001）；0—90天关联最强（HR，21.19；95% CI，8.42—53.32；P < 0.001），91—365天仍有统计学意义（HR，2.72；95% CI，1.10—6.70；P = 0.030）。全因死亡0—365天HR为13.15（95% CI，6.49—26.67；P < 0.001），0—90天HR为21.42（95% CI，7.77—59.05；P < 0.001），91—365天HR为2.88（95% CI，0.94—8.84；P = 0.065）。死亡删失的移植物失功0—365天HR为6.83（95% CI，2.55—18.27；P < 0.001），0—90天HR为20.00（95% CI，2.84—140.82；P = 0.003），91—365天HR为2.67（95% CI，0.62—11.48；P = 0.188）。急性排斥0—365天HR为3.89（95% CI，1.73—8.74；P < 0.001），0—90天和91—365天HR分别为4.00（95% CI，1.82—8.79；P < 0.001）和3.74（95% CI，0.97—14.36；P = 0.055）。Fine–Gray分析显示相似总体关联，全因死亡、移植物失功和急性排斥的亚分布风险比（sHR）分别为13.24（95% CI，6.54—26.83；P < 0.001）、5.48（95% CI，1.95—15.41；P = 0.001）和3.40（95% CI，1.63—7.11；P = 0.001）。多变量模型中，IFI暴露仍与复合结局相关（校正HR，10.83；95% CI，5.51—21.29；P < 0.001）；糖尿病史（校正HR，3.79；95% CI，1.11—12.93；P = 0.034）和索引日期前180天内呼吸道细菌感染（校正HR，5.58；95% CI，1.17—26.60；P = 0.031）亦与复合结局相关。
3.4 按发病时机和IFI类型划分的感染后结局：在IFI队列中，首次IFI诊断后365天内进行探索性未校正Cox比较。早期IFI组51例中21例发生复合结局，晚期IFI组86例中16例发生；IFI诊断后1年复合结局累积概率分别为41.3%（95% CI，29.2%—56.0%）和19.0%（95% CI，12.1%—29.1%）；早期较晚期IFI的HR为2.38（95% CI，1.24—4.57；P = 0.009）。全因死亡在早期IFI组发生17/51例、晚期IFI组13/86例，早期较晚期HR为2.34（95% CI，1.14—4.82；P = 0.021）。死亡删失的移植物失功和急性排斥的相应HR分别为2.57（95% CI，0.57—11.48；P = 0.217）和2.70（95% CI，0.85—8.51；P = 0.091），均无统计学意义。早期IFI受者在IFI诊断前后选定时间点观察到估算肾小球滤过率（eGFR）、绝对淋巴细胞计数（ALC）和血红蛋白较低。128例PJP或IA受者中，复合结局在PJP组发生17/99例、IA组16/29例；IFI诊断后1年复合结局累积概率分别为17.4%（95% CI，11.2%—26.5%）和55.9%（95% CI，38.9%—74.3%）；PJP较IA的HR为0.25（95% CI，0.12—0.49；P < 0.001）。全因死亡在PJP组发生13/99例、IA组13/29例，PJP较IA的HR为0.24（95% CI，0.11—0.52；P < 0.001）。死亡删失的移植物失功HR为0.27（95% CI，0.06—1.20；P = 0.085）；急性排斥HR不可估计，因IA组无急性排斥事件。IA受者在IFI诊断前后选定时间点的eGFR、ALC、血红蛋白和血小板计数低于PJP受者。
讨论部分总结：该研究在752例肾移植受者中评估IFI与后续移植结局的纵向关联。Li等采用匹配纵向方法报告IFI与全因死亡或移植物失功复合结局及全因死亡相关；其他队列亦报告IFI或特定真菌感染后的不良结局。研究人员将IFI作为时变暴露并以风险集匹配进行时间验证，以保持时间顺序并避免将IFI前人时归类为暴露；适用时采用病因特异Cox和Fine–Gray模型处理竞争风险。但残差混杂不能排除，观察到的关联不应解释为因果。时间发现涉及两个相关但不同的时间尺度：全队列中IFI与复合结局的关联在移植后早期最强并随移植后时间下降；风险集匹配分析中关联在指定索引日期后90天内最强；仅限IFI受者的探索性分析显示移植后6个月内发病者感染后结局较晚期发病者更差。既往研究提示PJP时机可能与感染后结局相关，但早期与晚期疾病比较并不一致；移植后早期更强关联可能反映该时期免疫抑制负荷更高、术后并发症、移植物不稳定和合并感染，索引日期后90天内更强关联还可能反映IFI及其治疗的急性临床后果，包括器官功能障碍和免疫抑制调整；这些时间模式不应解释为时机的因果效应。该队列IFI负担和病原分布与其他肾移植队列不同：德国五中心1,258例受者队列报告真菌感染累积发生率6.7%，以念珠菌和曲霉为主，PJP占13.5%，IA患者死亡最高；TRANSNET和Li等亦报告以念珠菌或霉菌相关IFI为主；本队列IFI发生率为18.2%，PJP占72.3%。差异可能部分反映诊断实践差异：本中心真菌检测按临床指征而非常规筛查，PJP裁定以呼吸道宏基因组二代测序（mNGS）作为支持性而非单独微生物学证据，因P. jirovecii PCR未常规开展；排除早期失访且后续IFI状态无法确定者也可能影响观察到的IFI发生率；中心间发生率和病原构成差异应结合病例定义、诊断策略和随访实践解释。早期IFI受者诊断前后eGFR、ALC和血红蛋白较低，可能反映较差的移植物功能和较大的系统性或免疫受损，但纵向实验室发现为探索性，应解释为描述性临床表型而非特定因果机制。IFI队列中IA受者复合结局和全因死亡风险高于PJP受者，且选定时间点eGFR、ALC、血红蛋白和血小板较低；既往肾移植研究多分别考察PJP和IA或报告病原特异结局而缺乏正式头对头比较，二者均与死亡和移植物失功相关，近期前瞻性多中心队列报告IA受者死亡最高；非肾移植的儿科和血液学人群亦报告曲霉病较PJP粗结局更差，方向与本研究发现一致，但宿主人群和研究设计差异限制直接可比性；本研究在同一裁定框架和一致结局定义下比较PJP与IA，但IA组较小、IA发病分布较早且分析未校正，不能将这些差异归因于病原类型本身。关于IFI诊断后急性排斥，既往研究主要将排斥和CMV感染作为PJP或IFI前因素，IFI诊断后急性排斥证据有限；匹配分析中IFI与索引日期后急性排斥风险升高相关；PJP与IA比较中，PJP组12例发生排斥而IA组无，无法估计HR；IA组死亡或移植物失功更频繁可能缩短可观察排斥的时间；感染严重度和治疗相关免疫抑制变化亦可能参与；抗真菌药物相互作用和器官毒性进一步要求并行评估感染控制与免疫抑制管理；零事件对比不应解释为某病原保护或导致排斥；临床上IFI诊断可能需在感染治疗期间加强移植物功能和排斥的短期监测，并根据感染严重度、移植物状态和治疗相关药物相互作用个体化免疫抑制。研究优势包括采用标准化IFI定义并进行临床病例裁定、在主要时变分析中明确纳入感染时机、以风险集匹配进行时间验证、评估急性排斥作为次要结局，并按发病时机和IFI类型描述感染后结局。局限包括单中心回顾性设计及相关残差混杂和外推性有限；移植后第1年内离院者随访不完整可能导致选择偏倚；按临床指征而非常规真菌检测可能造成 ascertainment bias 和亚临床IFI漏诊；感染严重度、抗真菌治疗和免疫抑制变化的纵向资料不完整；无法可靠重建个体预防依从性、剂量调整和停药；部分病原特异结局事件稀疏；纵向实验室测量按临床需要获取且受缺失数据影响。上述发现需在病原分布和诊断实践不同的多中心队列中验证。
研究结论翻译：移植后IFI与肾移植受者全因死亡或移植物失功复合结局及急性排斥风险升高相关。IFI内部分析显示，早期较晚期IFI、IA较PJP的感染后结局更差。这些发现支持在IFI诊断后协调关注感染控制、移植物功能和免疫学监测，并考虑发病时机和IFI类型。
