玛瓦卡腾对梗阻性肥厚型心肌病患者心功能及疾病相关指标的临床疗效评价

《Frontiers in Pharmacology》：Clinical effectiveness of mavacamten on cardiac function and disease-related indicators in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy

　　

目的：本研究旨在比较玛瓦卡腾（mavacamten）与常规药物治疗对梗阻性肥厚型心肌病（obstructive hypertrophic cardiomyopathy, oHCM）患者心功能及相关疾病指标的临床效果。 方法：对2024年1月至2025年5月期间住院的oHCM患者进行回顾性分析。干预组包括126例首次接受玛瓦卡腾治疗的患者，对照组由134例接受常规药物治疗的患者组成。收集基线临床特征、实验室参数和影像学结果。所有患者在出院后随访30周，记录并比较第6周（W6）、第18周（W18）和第30周（W30）相关临床指标的变化。 结果：共有222例患者（每组111例）完成了30周随访并纳入最终分析。治疗30周后，干预组静息左心室流出道（left ventricular outflow tract, LVOT）峰值压差降至23.76±4.09 mmHg，而对照组仍高达78.49±13.21 mmHg（t=24.074，p<0.001）。同样，Valsalva激发后的LVOT峰值压差在干预组降至48.95±11.10 mmHg，对照组为113.59±14.92 mmHg（t=21.147，p<0.001）。左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）在干预组为55.12%±4.85%，对照组为56.78%±5.42%（p=0.312），其中9.5%的玛瓦卡腾治疗患者出现LVEF下降至<50%（对照组为2.2%）。干预组的N末端前脑钠肽（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）和高敏心肌肌钙蛋白I（high-sensitivity cardiac troponin I, hs-cTnI）水平显著低于对照组（p<0.05）。 结论：玛瓦卡腾在改善梗阻性肥厚型心肌病患者的心功能及相关疾病指标方面显示出显著的临床关联性，可持续降低静息及激发状态下的LVOT压差。

研究背景与目的

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）是一种以原发性左心室肥厚为特征的心肌疾病，约三分之二患者存在动态左心室流出道（left ventricular outflow tract, LVOT）梗阻，即梗阻性肥厚型心肌病（obstructive hypertrophic cardiomyopathy, oHCM）。随着基因检测技术进步，流行病学数据显示HCM患病率估计值已从0.16%-0.23%上升至0.2%-0.5%。玛瓦卡腾（mavacamten）是首个针对oHCM病理生理机制的选择性心脏肌球蛋白抑制剂，于2024年4月24日在中国获批上市，用于纽约心脏协会（New York Heart Association, NYHA）心功能II-III级的oHCM患者。尽管EXPLORER-CN III期临床试验已在中国开展，但评估中国患者治疗获益的上市后临床数据仍然有限。因此，本研究旨在分析玛瓦卡腾对oHCM患者心功能及其他疾病相关指标的临床效果。

研究方法

这是一项回顾性观察性研究，连续纳入2024年1月至2025年5月在阜外华中心血管病医院住院的oHCM患者。经伦理委员会批准，共筛选317例患者，排除57例后剩余260例合格患者。根据玛瓦卡腾临床可及性、标准化临床资格及综合医师判断分为两组：干预组（n=126）接受初始玛瓦卡腾治疗，对照组（n=134）启动一线常规药物治疗（β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙通道阻滞剂）。经过30周随访，38例失访，最终分析队列包含222例患者，每组111例。诊断标准依据《2023年中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南》。排除标准包括年龄<18岁、NYHA I级或IV级、基线LVEF<55%、严重瓣膜病等。干预组采用基于EXPLORER-HCM和EXPLORER-CN方案调整的剂量方案，起始剂量2.5 mg每日一次，根据LVEF和LVOT梯度在第6、12、18周进行剂量滴定。对照组按2024年AHA/ACC指南和2023年中国指南接受常规药物治疗。主要观察指标包括超声心动图指标（LVEF、LVEDD等）、循环生物标志物（NT-proBNP、hs-cTnI）、堪萨斯城心肌病问卷-23临床总结评分（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 Clinical Summary Score, KCCQ-23CSS）及6分钟步行试验（6-minute walk test, 6MWT）。统计分析使用R软件4.3.3版，采用独立样本t检验、Mann-Whitney U检验及线性混合效应模型（linear mixed-effects models, LMM）进行纵向数据分析。

研究结果

3.1 人口统计学与临床特征：最终纳入222例患者（每组111例）。两组基线特征总体可比，但在左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter, LVEDD）（51.61±9.11 vs. 56.22±6.57 mm，p=0.015）、左心房容积指数（left atrial volume index, LAVI）（58.0±19.8 vs. 47.8±12.4 mL/m²，p=0.008）和左心室收缩末期容积（left ventricular end-systolic volume, LVESV）[45.00 vs. 50.00 mL，p=0.045]方面存在显著差异。心率在两组间及各随访时间点保持稳定。

3.2 第30周主要与次要结局：在第30周，干预组静息LVOT峰值压差（23.76±4.09 vs. 78.49±13.21 mmHg）、Valsalva激发后LVOT峰值压差（48.95±11.10 vs. 113.59±14.92 mmHg）、hs-cTnI（6.50±1.41 vs. 13.19±3.09 ng/L）和NT-proBNP [1082.00 vs. 2361.00 pg/mL]均显著低于对照组（均p<0.05）。三尖瓣环平面收缩期位移（tricuspid annular plane systolic excursion, TAPSE）在干预组更高（19.49±7.77 vs. 16.19±5.29 mm，p=0.036）。LVEF在两组间无显著差异（55.12%±4.85% vs. 56.78%±5.42%，p=0.312）。KCCQ-23CSS总分相当（57.68±8.92 vs. 56.65±8.50，p=0.614），但症状频率和症状负担亚域评分显著优于对照组（分别为p=0.001和p=0.002）。

3.3 主要终点的纵向轨迹：LMM显示静息LVOT压差（F(3,218)=412.6，p<0.001）和激发后LVOT压差（F(3,218)=358.4，p<0.001）均存在显著的组别×时间交互作用，表明两组间随时间变化趋势不同。干预组从基线到第30周呈持续下降趋势，而对照组则表现为初始升高后略有下降，在所有随访时间点均持续高于干预组。

3.4 安全性结局：LVEF变化百分比（ΔLVEF）在各评估时间点两组间均有显著差异（p<0.001），最大组间差异出现在第18周（-15.76%）。干预组12例患者（9.5%）出现LVEF下降至<50%，对照组为3例（2.2%）（p=0.008）。4例干预组患者（3.2%）因LVEF<45%停用玛瓦卡腾。总体不良事件发生率两组相当（19.0% vs. 20.9%，p=0.712），严重不良事件罕见（1.6% vs. 0.7%）。

3.5 亚组分析：亚组分析检验了基线特征是否修饰玛瓦卡腾对KCCQ-23CSS从基线到第30周变化的治疗效果。线性模型中的治疗×亚组交互作用项未显示任何亚组（年龄、性别或临床指标分层）存在显著异质性（所有p-交互作用>0.05）。

3.6 随访期间的伴随用药情况：基线时，干预组70.6%使用β受体阻滞剂，24.6%使用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCBs）。在第30周，干预组55.6%继续使用β受体阻滞剂，22.2%继续使用CCBs；对照组86.6%使用β受体阻滞剂，20.9%使用CCBs。第30周琥珀酸美托洛尔平均等效日剂量在干预组为95.3±42.6 mg，对照组为142.8±51.2 mg（p<0.001）。

讨论与结论

讨论部分指出，尽管β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂和丙吡胺可缓解症状性oHCM患者的临床症状，但这些疗法并未直接针对疾病的潜在病理生理机制。本研究中，玛瓦卡腾治疗组在第30周维持了较低的舒张期LVOT峰值压差（23.76±4.09 mmHg），而对照组仍处于高水平（78.49±13.21 mmHg），这与玛瓦卡腾单药治疗显著减轻梗阻的效果一致。值得注意的是，两组间背景负性肌力药物的使用和剂量差异可能影响了观察到的治疗效果——干预组β受体阻滞剂的使用比例和剂量逐步减少，而对照组则强化了β受体阻滞剂治疗，这种差异可能低估了玛瓦卡腾相对于常规药物治疗的真实增量获益。

研究局限性包括回顾性设计、样本量相对较小、非随机分组导致的潜在选择偏倚和混杂因素、30周随访时长不足以评估长期安全性和远期临床结局、单中心设计限制了向更广泛人群的外推性。研究结论为：本研究表明玛瓦卡腾的使用与oHCM患者关键心功能指标（包括LVOT压差和生物标志物）的临床意义改善相关联，但作为一项回顾性观察性研究，这些关联不能确立因果关系。关于治疗效果的确定性结论有待纳入药物基因组学和遗传学分析的前瞻性随机对照试验加以验证。