多管BenchMixer/vortexer平台实现酚类药物–聚乳酸（PLA）缀合物的并行少溶剂机械化学合成与快速筛选

《RSC Advances》：Parallel mechanochemical synthesis of phenolic drug–poly(lactic acid) conjugates using a multi-tube BenchMixer/vortexerOpen Access

　　

研究人员开发了一种低成本多管BenchMixer/vortexer平台，用于少溶剂的l-lactide机械化学开环聚合（ring-opening polymerization, ROP），以制备酚类药物–聚乳酸（poly(lactic acid), PLA）缀合物。该平台单次运行可处理最多8个密封反应，从而能够在相同条件下快速优化反应和筛选底物。以4-methoxyphenol为模型引发剂，研究人员优化了反应参数，并将其应用于广泛的底物范围，包括12种取代酚、4种生物活性酚类药物以及两种杂原子类似物4-methoxyaniline和4-methoxythiophenol。chlorothymol、acetaminophen、capsaicin和naloxone被成功转化为低分子量药物–PLA缀合物，且分散度（dispersity, ?）窄。chlorothymol总体性能最佳，获得97%的lactide转化率、聚合度（degree of polymerization, DP）≈36、数均分子量（number-average molecular weight, M_n）=2.68 kDa、?=1.16、6.64%载药量和85%分离产率。capsaicin载药量最高（11.39%），其后为naloxone和acetaminophen。杂原子研究表明，引发剂种类强烈影响聚合效率，遵循N > O > S趋势。据研究人员所知，这是首次系统使用低成本多管BenchMixer/vortexer平台进行酚类药物引发的l-lactide机械化学ROP。该并行、少溶剂方法能够快速筛选酚类和杂原子引发剂，并为可生物降解药物–PLA缀合物提供一条实用的更绿色路线，可能与缓释药物递送相关。

聚乳酸（PLA）因生物相容性、可水解降解及在可吸收缝线、组织工程支架、植入物和控释递送中的应用而受关注。PLA降解可调节释放、减少给药频率；纳米粒和药物–聚合物缀合物可改善稳定性、生物利用度和缓释。将酚类药物共价接至短PLA链可控制载药和释放。机械化学（mechanochemistry）可在极少或无溶剂下合成PLA，减少溶剂、简化处理并利于筛选；已有振动球磨、行星球磨和速度混合器等用于丙交酯聚合。与研究人员此前工作相比，本研究扩展平台和底物范围：多管BenchMixer/vortexer成本更低、更易获得，单次可并行处理最多8个密封反应。物理封装/共混可能存在突释、载药不完全、储存泄漏和载药量控制不精确；药物引发开环聚合（ROP）提供共价前药结构，药物位于PLA链端，链长可影响载药与释放。酚类药物具生物活性，酚O–H为ROP反应位点。研究目的是建立少溶剂机械化学方法合成低DP酚类药物–PLA缀合物，并扩展至取代酚、酚类药物和杂原子类似物；所得缀合物分子量低、分散度窄，chlorothymol综合最佳、capsaicin载药量最高，杂原子呈N > O > S趋势。该工作为延长作用酚类药物递送提供减少溶剂、处理时间和制备步骤的绿色途径。

关键技术方法（不超过250字）：采用多管BenchMixer/vortexer机械化学平台（配5 mL不锈钢研磨罐和4个5 mm不锈钢球，最多并行8个密封反应），以液体辅助研磨（LAG）和硫脲/叔胺有机催化驱动l-lactide ROP；用¹H NMR测定丙交酯转化率、引发效率（IE）和DP，用凝胶渗透色谱（GPC）测定数均分子量（M_n）、重均分子量和分散度（?）；以4-methoxyphenol为模型优化LAG种类与用量、催化剂负载、研磨时间和频率，再用于底物筛选。本研究不涉及样本队列来源。

2.1 液体辅助研磨与催化剂负载量对酚引发l-lactide ROP的影响。以4-methoxyphenol为模型，考察CHCl₃用量和催化剂负载。无CHCl₃无聚合；10 μL成聚；40 μL时IE 75%、转化91%、DP≈30、产率67%；50 μL提高IE至81%但DP≈47且产率改善有限。催化剂0.50 equiv.不足，1.00 equiv.提高转化和产率但IE近同，1.50 equiv.提高DP、IE、转化和产率。基于低DP目标选用1.25 equiv.和40 μL CHCl₃；该体系不需K₂CO₃。结论：LAG量和催化剂负载需平衡聚合效率、引发剂嵌入和分子量控制。

2.2 研磨时间和频率对酚引发l-lactide ROP的影响。30–90 min内延长时间主要提高转化和产率，IE和DP近恒定；90 min时>99%转化、82%产率、IE约76%、DP≈32，提示有效引发主要在早期。频率降至2000或1500 rpm时IE、转化和产率显著下降（2000 rpm：55% IE、37%转化、11%产率；1500 rpm：41%、35%、9%）。结论：足够研磨能量对高转化、良好产率、稳定IE和可控DP必需；选用2500 rpm、90 min。

2.3 不同液体辅助研磨剂筛选对酚引发l-lactide ROP的影响。比较CHCl₃、THF、甲苯和己烷。CHCl₃：76% IE、>99%转化、DP≈32、82%；THF：97%转化但IE 60%、DP≈36；甲苯：>99%转化、71% IE、DP≈34、80%；己烷：最高IE 83%、最低DP≈26、转化93%、产率74%。低极性LAG利于引发剂嵌入和较低链增长，高极性利于转化和较长链。己烷下1.50 equiv.催化剂给出84% IE、>99%转化、DP≈25、80%产率，选为最终条件。结论：非极性己烷在引发剂嵌入与分子量控制间平衡更好。

2.4 不同酚引发剂的合成范围。用优化己烷条件考察12种取代酚。对位烷氧基酚最佳：4-methoxyphenol 84% IE、>99%转化、DP≈25、80%产率；4-butoxyphenol 75% IE、>99%、DP≈26、72%。m-methoxyphenol仅34% IE、94%转化、DP≈39；o-methoxyphenol IE 37%、>99%转化、DP≈47，归因于位阻和可能分子内氢键。对位卤代酚IE中等且DP较高，4-fluorophenol最佳（62% IE、>99%、DP≈39、75%），4-iodophenol最弱（53% IE、80%、DP≈43、41%）。p-tert-butylphenol在烷基取代中最佳（55% IE、>99%、DP≈28、78%）；p-phenylphenol为48% IE、72%、DP≈40、64%。结论：供电子取代基利于引发和转化并维持低DP；吸电子、位阻大或迁移性差底物IE较低；该平台较此前球磨法改善DP控制。

2.5 不同酚类药物引发剂的合成范围。优化条件用于chlorothymol、acetaminophen、capsaicin和naloxone。chlorothymol总体最佳：50% IE、97%转化、DP≈36、M_n,GPC=2.68 kDa、?=1.16、载药量6.64%、产率85%。acetaminophen：65%转化、DP≈61、M_n,GPC=3.40 kDa、?=1.26、载药量3.33%、产率52%，IE未测定；较高DP提示引发相对链增长效率低，可能与酰胺氢键和较高极性有关。capsaicin：IE 32%、转化41%、DP≈33、载药量最高11.39%，归因于分子量较大和中等链长，但庞大酰胺结构和长疏水链可能降低有效接触。naloxone：30% IE、48%转化、DP≈61、M_n,GPC=3.37 kDa、?=1.14、载药量6.94%、产率44%，归因于刚性庞大结构限制酚O–H可及性，及叔胺等官能团可能影响催化或混合。GPC显示M_n,GPC 2.68–3.40 kDa、? 1.14–1.26，表明引发后链增长相对可控。结论：药物结构影响IE、转化、DP、载药量和产率；chlorothymol综合最佳，capsaicin载药量最高。

2.6 不同杂原子亲核试剂引发l-lactide聚合。比较4-methoxyphenol、4-methoxyaniline和4-methoxythiophenol。4-methoxyaniline最高：>99% IE、>99%转化、DP≈29、M_n,GPC=2.25 kDa、?=1.15、82%产率；胺的较强亲核性可高效引发。4-methoxyphenol：84% IE、>99%、DP≈25、M_n,GPC=2.50 kDa、?=1.18、80%。4-methoxythiophenol较低：60% IE、84%转化、DP≈24、M_n,GPC=2.14 kDa、?=1.24、58%。趋势N > O > S；不仅与亲核性有关，还涉及与硫脲催化剂的氢键活化及硬软酸碱匹配，S为较软亲核试剂而丙交酯羰基较硬。窄?=1.15–1.24表明引发后形成相对可控低分子量聚合物。结论：仅改变引发杂原子即强烈影响引发、转化、分子量和产率；平台可扩展到酚、氨基和硫醇生物活性引发剂，但不同药物类别仍需优化。

讨论与结论：结果讨论表明，引发剂结构强烈影响聚合行为，对位烷氧基酚在高转化、高IE和低DP间平衡最佳；药物引发剂中chlorothymol总体最佳、capsaicin载药量最高，杂原子趋势为N > O > S。研究结论翻译：该工作回应了简单、低成本、并行机械化学平台制备可生物降解聚合物–药物缀合物的需求。研究人员开发多管BenchMixer/vortexer用于少溶剂酚类药物引发l-lactide ROP，单次可处理最多8个密封反应，实现相同条件下快速优化和底物筛选。以4-methoxyphenol为模型优化LAG、催化剂负载、研磨时间和频率，以平衡转化、IE、DP和产率；优化己烷辅助条件应用于取代酚、酚类药物和杂原子类似物。结果显示引发剂结构强烈影响聚合行为，对位烷氧基酚在高转化、高IE和低DP间平衡最佳。方法成功扩展到chlorothymol、acetaminophen、capsaicin和naloxone；chlorothymol总体最佳（97% lactide转化率、DP≈36、M_n,GPC=2.68 kDa、?=1.16、载药量6.64%、分离产率85%），capsaicin载药量最高（11.39%），杂原子研究显示N > O > S。作者总结，该平台为机械化学PLA合成提供实用、低成本、少溶剂方法，支持快速筛选生物活性酚、氨基和硫醇引发剂，并扩展更绿色的聚合物–药物缀合物制备途径，可能促进未来较长效可生物降解药物递送系统开发。尽管高分子量PLA重要，本研究以低DP为目标；调节丙交酯/引发剂比可调链长，未来将研究更高分子量PLA，并改进载药量、IE、转化率及扩展其他酚类药物。