《Frontiers in Medicine》：Retinal microvascular alterations assessed by OCTA in metabolic liver disease: insights into systemic microvascular dysfunction—a systematic review and semi-quantitative synthesis
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背景：代谢性肝病（metabolic liver disease）历史上以非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）为特征，近期被重新定义为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），已成为全球公共卫生危机。其日益被认为不仅是肝脏特异性病理，而且是与广泛的系统性微血管功能
背景：代谢性肝病（metabolic liver disease）历史上以非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）为特征，近期被重新定义为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），已成为全球公共卫生危机。其日益被认为不仅是肝脏特异性病理，而且是与广泛的系统性微血管功能障碍（systemic microvascular dysfunction）密切相关的复杂多系统疾病。视网膜与系统性微循环具有相似的解剖和生理特征，为无创血管评估提供了独特的在体（*in vivo*）窗口。方法：研究人员严格遵循PRISMA指南开展了一项系统综述与半定量合成。研究人员全面检索了PubMed、Embase和Cochrane Library数据库，纳入自建库至2026年3月发表的相关研究。纳入使用光学相干断层扫描血管成像（OCTA）评估代谢性肝病患者黄斑微血管的研究。研究质量采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）严格评价。结果：共7项横断面和回顾性研究、约520名参与者符合严格纳入标准。在纳入队列中，观察到视网膜血管密度（VD）一致且具有统计学显著性的降低。值得注意的是，这种血管稀疏主要局限于深部毛细血管丛（DCP）。此外，与匹配的健康对照相比，代谢性肝病患者一致报告中心凹无血管区（FAZ）异常扩大，提示亚临床黄斑缺血。结论：代谢性肝病与OCTA可检测的早期视网膜微血管改变显著相关，且早于视觉显著的眼部症状。这些亚临床发现突显了肝脂肪变性与系统性微血管功能障碍之间深刻的病理联系。OCTA指标，尤其是DCP血管密度和FAZ面积，可能作为新型非侵入性生物标志物，用于识别系统性血管并发症高风险患者。
代谢性肝病（metabolic liver disease）包括传统临床谱系中的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及国际肝病共识近期重新定义的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），目前为全球最常见的慢性肝病。过去临床关注主要局限于肝脏结局，如从单纯脂肪变性进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝细胞癌；近年来研究范式发生转变，代谢性肝病被视为复杂多系统疾病，患者主要死亡原因并非肝衰竭，而是心血管事件。临床和实验证据提示该病与系统性内皮功能障碍、慢性低度炎症、血流动力学改变和显著胰岛素抵抗相关。尽管风险已被认识，代谢性肝病患者系统性微血管损伤的早期检测仍是临床挑战。视网膜微血管为在体评价人类系统性微循环提供直接窗口，因视网膜与系统性微循环在胚胎起源、解剖特征和生理调节机制上高度相似，视网膜血管改变常反映系统性血管疾病。OCTA（光学相干断层扫描血管成像）无需静脉染料，利用流动红细胞运动对比生成高分辨率三维血管图，可快速、无创、可重复地定量评估浅层毛细血管丛（SCP）、深部毛细血管丛（DCP）和中心凹无血管区（FAZ）。既往研究提示代谢性肝病可能存在亚临床视网膜微血管损害，但样本量和成像方案差异导致结果碎片化且偶有矛盾。因此，研究人员旨在系统综述和合成现有OCTA证据，阐明“肝-眼轴”，探索OCTA作为代谢性肝病系统性血管健康无创替代生物标志物的潜力。
研究人员开展了遵循PRISMA（系统综述和荟萃分析首选报告项目）指南的系统综述与半定量合成，检索PubMed、Embase和Cochrane Library自建库至2026年3月，纳入以OCTA评估代谢性肝病黄斑微血管、具有匹配健康对照和可提取定量指标的研究，采用NOS（纽卡斯尔-渥太华量表）评价质量；因设备、分割算法和扫描方案异质性，未进行正式数学Meta分析。关键技术方法不超过250字：研究人员按PRISMA流程筛选文献，纳入成人代谢性肝病经超声、瞬时弹性成像或肝活检诊断、使用OCTA评估黄斑微血管参数、具有匹配健康对照且报告可提取定量OCTA指标（如VD百分比、FAZ面积mm
2）的研究；排除综述、Meta分析、信件、病例报告、会议摘要、动物或体外实验、仅关注明显视觉损害眼病及缺乏足够统计资料者；采用NOS独立评价质量；最终纳入7项横断面或回顾性研究、约520名参与者，研究来自中国、意大利和美国；因设备、分割算法和扫描方案异质性，采用半定量合成总结方向和幅度。
研究结果如下。3.1 研究特征与质量评价（Study characteristics and quality appraisal）：通过PRISMA筛选，最终纳入7项横断面或回顾性观察研究、约520名参与者，NAFLD/MASLD患者与健康对照人口学特征总体匹配，使用Optovue AngioVue、Zeiss Cirrus和Heidelberg Spectralis等OCTA平台，NOS评分为7～8分，总体方法学质量较高。3.2 OCTA参数：血管密度（SCP与DCP）（OCTA parameters: vessel density (SCP and DCP)）：通过汇总各队列，观察到黄斑血管密度降低的一致趋势；SCP改变不一，VD轻度下降或中性，p值为0.051～0.230；DCP血管稀疏最明显且具统计学显著性，p值<0.001至0.045，提示层特异性血管易损性。3.3 中心凹无血管区（FAZ）改变（Foveal avascular zone (FAZ) alterations）：通过多个独立队列比较，代谢性肝病患者FAZ面积一致扩大，p值<0.01至0.05；FAZ为黄斑中央无视网膜毛细血管区域，其扩大提供早期亚临床毛细血管丢失和中央视网膜灌注受损的形态学证据。
讨论部分总结：汇总的横断面数据提示代谢性肝病患者存在DCP血管密度降低和FAZ面积扩大的观察模式，与“肝-眼轴”假设一致，但需强调若干注意事项。DCP与SCP统计显著性差异提示深层毛细血管网可能易损，但在缺乏正式层间效应量比较时，层特异性仍为假设而非既定生理选择性。MASLD常合并高血压、亚临床血糖异常等代谢共病，OCTA改变不能完全归因于肝脂肪变性，横断面设计可能存在残余混杂；FAZ面积存在生理性个体差异并受眼轴和信号质量影响。因此，当前证据支持代谢性肝病与亚临床视网膜微血管改变相关，但需前瞻性纵向研究确定时间或因果关系。机制上，肝脂肪变性时肝作为主动内分泌和免疫器官，游离脂肪酸和脂毒性触发TNF-α（肿瘤坏死因子-α）、IL-6（白细胞介素-6）、促凝因子和ROS（活性氧）释放，形成慢性低度炎症；外周胰岛素抵抗损害eNOS（内皮型一氧化氮合酶）活性，降低NO（一氧化氮）生物利用度，导致内皮功能障碍、微血管自动调节受损、周细胞凋亡和毛细血管丢失。DCP易损与其解剖相关：SCP由视网膜小动脉直接供血并具平滑肌细胞层，DCP为分水岭区，缺乏平滑肌肌动蛋白，依赖局部灌注压梯度，故最先受缺血。FAZ扩大是黄斑缺血和毛细血管无灌注的替代标志，在糖尿病视网膜病变中已获验证；其在代谢性肝病甚至无明显糖尿病者中出现，提示胰岛素抵抗和单纯肝脂肪变性足以启动视网膜微血管重构。临床意义上，传统筛查常难以在终末器官病变出现前发现微血管损伤，OCTA参数尤其DCP稀疏和FAZ扩大可能作为快速、客观的新型生物标志物，未来肝病科与眼科合作可用于系统性血管风险分层、监测肝病纵向进展和评价MASLD新兴系统治疗的微血管疗效。局限性包括纳入研究和样本量较小、以横断面和回顾性设计为主不能确定纵向或因果关系、不同OCTA设备分割算法和扫描大小（如3×3 mm与6×6 mm）及投影伪影造成技术异质性、代谢共病高发使肝脂肪变性独立效应难以分离。
研究结论翻译：代谢性肝病与OCTA可检测的早期、亚临床视网膜微血管改变显著相关，突出表现为深部毛细血管丛稀疏和中心凹无血管区扩大。这些发现强调关键的“肝-眼”病理生理联系，表明肝脏病理与系统性微血管功能障碍和内皮损伤密切相关。OCTA是评估该患者群体系统性血管负荷的高度有前景的无创成像方式；未来需采用标准化OCTA方案的大规模前瞻性纵向研究，验证视网膜微血管指标作为代谢性肝病心血管和系统性结局预测生物标志物的临床效用。
