《Comprehensive Physiology》：Pyroptosis in Preeclampsia: Placenta-to-Maternal Organ Communication, Molecular Mechanisms, and Therapeutic Targets
子痫前期（PE）是一种危及生命的妊娠特异性并发症，其发病机制复杂，主要涉及胎盘形成不良和内皮功能障碍。细胞焦亡（pyroptosis）是由gasdermin蛋白（GSDMs）和炎性caspase（inflammatory caspases）介导的炎症性调节性细胞死亡，已成为PE发病机制中的关键参与者。滋养细胞（trophoblasts）中过度焦亡损害侵袭和螺旋动脉重塑，导致胎盘缺血/缺氧；而内皮细胞（ECs）中异常焦亡加剧炎症反应和血管功能障碍，二者共同促进PE进展。值得注意的是，母胎界面焦亡激活启动胎盘至母体的器官间通讯轴（interorgan communication axis），焦亡相关介质——包括IL-1β、IL-18、HMGB1和细胞碎片——释放入母体循环，远距离扰动血管内皮功能并损伤母体远端器官，从而触发PE的系统性多器官表现。本综述总结焦亡的分子机制（经典、非经典及其他通路）和关键调控因子（活性氧（ROS）、内质网（ER）应激、自噬和非编码RNA），并重点阐述其在PE发生过程中滋养细胞和ECs中的作用。关键地，研究人员系统分类并强调靶向焦亡通路不同节点的潜在治疗药物，包括NLRP3炎症小体（NLRP3 inflammasome）、caspase-1、gasdermin D（GSDMD）和IL-1β/IL-1R轴的直接抑制剂及其上游调控因子。总之，本综述指出尚存研究空白，并强调靶向焦亡，尤其是焦亡介导的器官间通讯轴，为PE的诊断和治疗提供了有前景的新策略。
1 Introduction：PE是危及生命的妊娠特异性并发症，以妊娠20周后血压升高和多系统病变为特征，影响全球5%–7%孕妇，并与既往PE史、孕前糖尿病、抗磷脂综合征、慢性高血压、肥胖、高龄、慢性肾病及辅助生殖技术等相关。PE被视为多病因、多机制、多阶段的复杂病理过程；胎盘在其中发挥关键作用，分娩后症状多可恢复。两阶段模型认为，早孕期滋养细胞侵袭不足和螺旋动脉重塑受损导致胎盘缺血缺氧，进而引起内质网（ER）应激、氧化应激、自噬损伤、蛋白聚集及凋亡和焦亡等细胞死亡。母胎界面病理性焦亡驱动IL-1β、IL-18、HMGB1和滋养细胞碎片等进入母体循环，触发全身无菌性炎症和内皮功能障碍，并累及母体血管、肾、肝等远端器官。抗血管生成因子、促炎细胞因子及损伤相关分子模式（DAMPs）参与PE表现。焦亡是依赖GSDMD-N成孔和炎性caspase激活的调节性细胞死亡（RCD），包括caspase-1依赖的经典通路及caspase-4/5（人）或caspase-11（鼠）介导的非经典通路；其形态表现为细胞肿胀、膜快速破裂及IL-1β、IL-18释放。与凋亡相比，焦亡DNA片段随机且核完整，而凋亡DNA片段有序且核碎裂；焦亡由氧化应激、高血糖、血脂异常和炎症等病理条件激活。焦亡具有双刃剑效应：适度焦亡参与早期胎盘形成和植入，而缺血缺氧下过度激活则导致炎症因子释放、无菌性炎症、内皮损伤和不良妊娠结局。PE胎盘中NLRP3炎症小体、活性caspase-1及其裂解产物、GSDMD和IL-1β/IL-18释放增加，抑制NLRP3及炎症级联可增强迁移和侵袭能力。阐明焦亡介导的器官间通讯轴对理解PE发病机制及治疗干预具有重要意义。
2 Molecular Mechanisms and Cellular Physiology of Pyroptosis：焦亡分子机制主要分为依赖caspase-1的经典通路和由人caspase-4/5或鼠caspase-11激活的非经典通路，二者均与固有免疫和适应性免疫相关；此外，caspase-3和caspase-8可通过切割GSDME和GSDMD参与焦亡启动。
2.1 The Canonical Inflammasome Pathway of Pyroptosis：炎症小体在经典caspase-1依赖性焦亡和固有免疫中起重要作用。模式识别受体（PRRs）包括膜结合TLRs和胞质NLRs，可识别DAMPs和病原相关分子模式（PAMPs）。炎症小体由NLRs、ASC和pro-caspase-1等组成；NLRP3等NLR亚家族在刺激下寡聚化并招募ASC，将pro-caspase-1转化为活性caspase-1。活化caspase-1切割GSDMD，释放N端结构域（GSDMD-NT），其在细胞膜寡聚形成孔道；同时切割pro-IL-1β和pro-IL-18，使其成熟并经GSDMD孔释放。NLRP3炎症小体激活常需两步：第一信号诱导NLRP3和pro-IL-1β表达，第二信号由ROS、K
+/Ca
2+外流、溶酶体破坏和线粒体功能障碍等触发；吞噬颗粒或病原体可破坏溶酶体并释放cathepsin B（CSTB）激活NLRP3。NLRP1、NLRC4、AIM2和pyrin等也参与不同刺激下的炎症小体活化。
2.2 The Non-Canonical Inflammasome Pathway of Pyroptosis：非经典通路不依赖炎症小体，细菌脂多糖（LPS）直接结合人caspase-4/5或鼠caspase-11的CARD，激活并切割GSDMs，释放N端结构域形成膜孔，导致IL-1β、IL-18及细胞内容物释放和焦亡。非经典与经典通路存在交叉对话，可通过caspase-1激活和钾外流触发NLRP3炎症小体及IL-1β/IL-18释放；GSDMD孔亦可形成于线粒体膜并释放线粒体DNA。凋亡相关caspase-3/6/8可切割GSDME和GSDMC；化疗药物经BAK/BAX—细胞色素c—caspase-9/3轴促进GSDME切割；YopJ抑制TAK1激酶可启动caspase-8依赖的GSDMD切割；缺氧下巨噬细胞来源TNFα经TNFR激活caspase-8切割GSDMC，并涉及PD-L1/pSTAT-3轴；流感A病毒（IAV）感染中caspase-6经ZBP1介导的NLRP3炎症小体调控GSDMD加工；GZMA和GZMB可分别参与GSDMB和GSDME活化。
3 Pyroptosis-Mediated Interorgan Communication in Preeclampsia：PE胎盘滋养细胞焦亡不仅抑制侵袭、迁移和分化，导致子宫螺旋动脉局部浸润和重塑异常，进而形成胎盘形成不良及缺血/缺氧，还可触发NLRP3炎症小体活化、增加活性caspase-1并产生成熟IL-1β和IL-18，激活内皮细胞并放大炎症过程。ECs既是滋养细胞焦亡释放炎性细胞因子的靶点，其NLRP3依赖性焦亡亦产生IL-1β/IL-18等促炎因子，促进内皮功能障碍、黏附分子和趋化因子分泌、氧化应激及过度促炎反应。由此构成器官间通讯网络：胎盘作为源器官将焦亡衍生信号释放入母体循环，这些信号作用于内皮细胞和其他母体器官，最终表现为PE的多器官功能障碍。
3.1 Pyroptosis in Trophoblast Cells and Preeclampsia：滋养细胞焦亡可抑制侵袭和分化，造成子宫螺旋小动脉浸润受限和重塑异常，导致母胎界面缺血、缺氧和氧化应激。除NK细胞、T细胞和巨噬细胞外，滋养细胞焦亡释放IL-1β、IL-18及细胞成分入母体循环，可诱导局部至全身炎症。PE外周血和胎盘合体滋养细胞中sIL-1RAcP和IL-18结合蛋白升高，提示胎盘滋养细胞对母体炎症损伤具有一定保护作用；PE大鼠模型胎盘滋养细胞caspase-1和IL-1β表达增加。NLRP3炎症小体激活与PE发病密切相关。PE相关自身抗体AT1-AA可由焦亡所致自身抗原暴露诱导，LXA4可通过调节caspase-1依赖性焦亡和AT1R释放抑制AT1-AA反应。
3.1.1 ROS and Pyroptosis：PE胎盘ROS产生与抗氧化能力明显失衡。褪黑素可诱导抗氧化基因并直接清除自由基，PE胎盘和循环中褪黑素水平降低。HtrA1异常表达与滋养细胞侵袭异常相关；褪黑素可通过miR-520c-3p/SETD7轴抑制HtrA1表达，促进缺氧/复氧（H/R）处理的HTR8/SVneo细胞侵袭、迁移并减少焦亡。miR-124-3p上调及PLGF敲低可增加ROS产生；PLGF为miR-124-3p靶点，其敲低增加NLRP3、caspase-1和IL-1β表达，抑制迁移侵袭并诱导滋养细胞焦亡，部分通过PLGF-ROS通路实现。
3.1.2 ER Homeostasis and Pyroptosis：母胎界面活化未折叠蛋白反应（UPR）主要通过降低ER腔内蛋白合成负荷、促进蛋白重折叠和增加错误折叠蛋白降解来维持ER稳态。过度UPR和毒性蛋白聚集体可引起过度ER应激、氧化应激、炎症及焦亡，并释放抗血管生成可溶性Fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）、可溶性endoglin（sEng）、炎性细胞因子及警报素等。胎儿生长受限和PE尤其是早发型PE的蜕膜和胎盘中可见ER应激及UPR失调。缺氧处理原代人滋养细胞可致过度UPR和ER应激，激活NLRP3炎症小体；TXNIP升高并激活TXNIP-NLRP3-caspase-1通路，早发型PE胎盘亦有类似表现。减轻ER应激和抑制TXNIP可降低缺氧诱导的NLRP3活化和焦亡。Chemerin与PE临床表现相关；HOXA9可通过CMKLR1/AMPK/TXNIP/NLRP3炎症小体轴促进H/R处理滋养细胞焦亡和炎症，TXNIP可能是阻断过度UPR相关炎症的潜在靶点。
3.1.3 Autophagy and Pyroptosis：自噬参与滋养细胞侵袭、血管重塑和胎盘形成，其失调与PE病理相关。缺氧可显著减少原代人滋养细胞自噬体形成，自噬-溶酶体机制受损与PE胎盘蛋白聚集体积累有关。自噬亦调节促炎细胞因子分泌；自噬缺陷人滋养细胞在PE患者血清处理或原代人滋养细胞暴露于缺氧后可发生焦亡。1,25(OH)
2D
3可显著激活自噬并抑制焦亡，减轻H/R诱导的滋养细胞功能障碍。自噬蛋白缺失可促进线粒体DNA（mtDNA）胞质转位，该过程依赖NLRP3炎症小体和线粒体ROS；ATG-16或LC3B缺陷小鼠中caspase-1依赖性促炎反应增强，IL-1β和IL-18产生增加。HMGB1可从核转位至胞质激活炎症小体和焦亡，并调节自噬/凋亡平衡。早发型PE血清可诱导自噬缺陷滋养细胞GSDMD表面定位及ASC与caspase-1表达和共定位上调，提示自噬损伤可激活炎症小体复合物并促进滋养细胞焦亡。
3.1.4 Metabolism and Pyroptosis：LPS可诱导滋养细胞焦亡。lncRNA NEAT1通过竞争性结合miR-302b-3p增强TLR4转录表达，进而诱导cleaved caspase-1和GSDMD-N表达，促进LPS诱导的滋养细胞焦亡，并显著升高IL-1β和IL-18分泌。二甲双胍（MET）可减轻胰岛素毒性诱导的滋养细胞凋亡并减弱缺血-再灌注损伤中的焦亡；临床试验发现MET可显著降低具有多种PE风险因素孕妇的妊娠期高血压和PE发生率。6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3（PFKFB3）可加速糖酵解，在PE胎盘表达升高，并通过NF-κB信号调节滋养细胞炎症和氧化应激。MET部分通过抑制TLR4/NF-κB/PFKFB3依赖性代谢调节和改善氧化还原紊乱，抑制NLRP3炎症小体诱导的焦亡。
3.1.5 Uric Acid and Pyroptosis：母体血清尿酸水平升高与PE严重程度相关；尿酸大于7 mg/dL与肾脏受累及重度PE特征相关，5–7 mg/dL和大于7 mg/dL与早产相关。尿酸刺激可诱导滋养细胞焦亡并参与PE发病。抗磷脂抗体（aPL）可通过激活TLR4增加胎盘滋养细胞尿酸反应，进而激活NLRP3炎症小体复合物，诱导IL-1β释放和母胎界面炎症，导致胎盘功能异常和PE等不良妊娠结局。南瓜藤提取物（TCMD）可显著减弱单钠尿酸盐（MSU）处理后的人滋养细胞NLRP3炎症小体活化和焦亡，抑制IL-1β分泌并减轻炎症反应。
3.2 Pyroptosis in Endothelial Cells and Preeclampsia：母体内皮是胎盘来源器官间信号的关键靶点。正常妊娠中来源于程序性细胞死亡/凋亡的滋养细胞碎片可诱导耐受反应而不激活ECs，而坏死性滋养细胞碎片则引起母体内皮和免疫细胞的炎症/细胞毒性反应。PE胎盘滋养细胞碎片明显增加且主要来源于焦亡等坏死性细胞死亡，导致EC活化和过度免疫反应。PE血清和aPL处理可增加人胎盘来源EC碎片，滋养细胞碎片胞质中HMGB1明显增加并介导EC活化和免疫细胞黏附。PE患者来源焦亡滋养细胞碎片中caspase-1和IL-1β表达增加，可通过与相应受体相互作用激活血管ECs，上调细胞间黏附分子-1（ICAM-1）并引发炎症反应。滋养细胞碎片可含DNA、RNA、腺苷、HMGB1和MSU等DAMPs，激活NLRP3炎症小体、增加caspase-1裂解并产生成熟IL-1β/IL-18，放大内皮炎症和氧化应激。NLRP3依赖性血管EC焦亡导致内皮完整性和血管通透性改变；ECs既为IL-1β靶点，也可产生IL-1β激活其他炎性介质，促进黏附分子和趋化因子分泌。内皮单层构成屏障，参与液体、溶质、蛋白运输及血细胞迁移，并通过旁分泌和自分泌维持血管健康。PE胎盘灌注不良诱导缺血缺氧、氧化应激及促炎和抗血管生成因子释放，激活ECs并导致内皮功能障碍和过度炎症；sFlt-1、sEng、TNF-α、IL-6和IL-1β等增加，胎盘来源因子所致母体内皮功能障碍是PE多数症状的核心。
3.2.1 NADPH Oxidase and Pyroptosis：ROS是多种危险因素诱导NLRP3激活的早期信号之一。葛根素具有抗氧化和清除ROS作用，可通过减少小鼠血管内皮细胞HMGB1释放抑制NLRP3炎症小体活化和caspase-1裂解，并恢复高糖处理后ECs紧密连接蛋白ZO-1/ZO-2表达和屏障功能。脂肪因子visfatin为促炎脂肪因子，可通过小鼠微血管ECs膜筏氧化还原信号平台激活NADPH氧化酶来源ROS，并经ROS依赖性TXNIP释放及TXNIP-NLRP3相互作用促进NLRP3炎症小体活化和IL-1β释放，导致内皮炎症和功能障碍。高脂血症可通过NADPH氧化酶依赖性通路产生ROS，激活NLRP3和caspase-1，引起EC焦亡和炎症。
3.2.2 Mitochondrial Damage and Pyroptosis：线粒体氧化应激是PE潜在治疗靶点。PE孕妇血浆处理的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）线粒体ROS较正常HUVECs显著增加。线粒体ROS作为细胞ROS主要来源，在炎症小体激活中受到关注。镉或丙烯醛处理HUVECs可激活NLRP3炎症小体、增加caspase-1裂解并促进IL-1β产生和焦亡；镉增加线粒体ROS和胞内ROS，丙烯醛通过ROS依赖性自噬轴诱导焦亡并抑制迁移。线粒体来源自由基可诱导凋亡caspase及无细胞线粒体DNA（cf-mtDNA）释放入循环；mtDNA可直接激活NLRP3炎症小体。NF-κB信号作为炎症小体第一激活信号可导致线粒体功能障碍和凋亡，mtDNA释放至胞质后结合并激活NLRP3，增加caspase-1活性并诱导焦亡。cf-mtDNA所含CpG二核苷酸可被内体TLR9识别，触发干扰素（IFN）、MAPK/激活蛋白-1（AP-1）和NF-κB等促炎级联；TLR4识别的LPS在孕鼠中可诱导血管内螺旋动脉重塑受损及PE临床症状。
3.2.3 Lipid Metabolism and Pyroptosis：NLRP3炎症小体被认为是脂代谢与炎症之间的联系。高胆固醇血症显著增加NLRP3
+/+小鼠冠状动脉内皮caspase-1裂解，而NLRP3
?/?小鼠内皮依赖性血管舒张明显增强。体内高胆固醇血症小鼠模型和体外细胞研究显示，胆固醇结晶（CC）通过NLRP3/caspase-1/HMGB1信号导致小鼠血管ECs内皮功能障碍、内皮依赖性血管舒张受损和焦亡增加。氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）以剂量依赖方式增加人主动脉内皮细胞（HAECs）乳酸脱氢酶（LDH）释放和焦亡。
3.2.4 Non-Coding RNA and Pyroptosis：非编码RNA是PE早期诊断、治疗和预防的潜在生物标志物，可通过NLRP3炎症小体/caspase-1/焦亡通路介导内皮功能障碍。褪黑素处理动物主动脉内皮及ox-LDL处理HAECs中EC焦亡减弱，而lncRNA MEG3可通过miR-223/NLRP3炎症小体轴阻断褪黑素在ox-LDL处理HAECs中的抗焦亡作用。miR-30c-5p可通过靶向FOXO3抑制ox-LDL激活的NLRP3炎症小体和HAECs焦亡。lncRNA MALAT1作为焦亡相关长链非编码RNA，可通过竞争性结合miR-223促进高糖诱导的人ECs焦亡。
3.2.5 eNOS-NO Pathway and Pyroptosis：与血管氧化应激和内皮功能障碍相关的一氧化氮（NO）通路在PE病理生理中起重要作用。氧化应激和ROS升高导致NO信号及生物利用度受损；PE胎盘和循环中NO产生及生物利用度降低，促进血压升高和全身血管阻力增加。亦有研究报道PE胎盘血管内皮中内皮型一氧化氮合酶（eNOS）表达和活性增加，且PE胎盘NO清除标志物过氧亚硝酸盐增加，提示局部eNOS-NO通路过度激活。非对称二甲基精氨酸（ADMA）和对称二甲基精氨酸（SDMA）可通过内源性抑制NOS参与妊娠期NO合成调节，sFlt-1和sEng等抗血管生成因子可削弱eNOS活性。NOS拮抗剂失衡导致eNOS功能障碍可能是PE血管病理机制之一。CC处理小鼠冠状动脉ECs后eNOS蛋白表达显著降低，并阻断BK诱导的NO产生，而Nlrp3基因敲除可显著恢复NO产生；CC以NLRP3/caspase-1依赖性方式下调ECs eNOS表达，促进内皮功能障碍和EC焦亡。醛固酮输注肾损伤模型中，肾ECs eNOS-NO通路抑制NLRP3炎症小体活化并减轻肾损伤进展。
4 Pyroptosis-Related Drugs: Potential Targets for Treating Preeclampsia：已有多种焦亡抑制剂被报道，包括阻断NLRP3炎症小体、抑制成熟caspase-1、阻断GSDMD成孔及抑制IL-1β等炎性细胞因子释放的药物，部分已进入不同疾病的临床试验。
4.1 Targeting NLRP3 Inflammasome：16673-34-0为格列本脲衍生物小分子，通过阻断ASC寡聚选择性抑制NLRP3炎症小体组装，不影响糖代谢或引起低血糖；心肌缺血-再灌注损伤小鼠模型中可降低心脏caspase-1活性、缩小梗死面积并降低肌钙蛋白I。JC124可减少NLRP3、ASC、caspase-1和pro-IL-1β表达及诱导型一氧化氮合酶（iNOS）形成，在脑损伤和急性心肌梗死中显示作用。MCC950通过阻断ASC寡聚和ATP水解特异性抑制NLRP3炎症小体激活和形成，在糖尿病和脓毒症血管功能障碍及皮肤、肺炎症中显示潜力。Tranilast（TR）通过直接抑制NLRP3与ASC结合阻止NLRP3激活。CY-09与Walker A motif直接相互作用，消除ATP结合以抑制NLRP3激活，并具有口服生物利用度、安全性和稳定性。OLT1177通过直接结合NLRP3并抑制其ATP酶活性阻断NLRP3激活，已用于临床试验。上游病理触发因素亦可汇聚于NLRP3抑制：TCMD直接抑制MSU结晶诱导的NLRP3激活；MET通过抑制TLR4/NF-κB/PFKFB3轴抑制NLRP3激活，纠正代谢和氧化还原失衡并恢复滋养细胞功能和自噬平衡；MET还通过激活AMPK抑制ECs中NLRP3炎症小体和焦亡，并减少sFlt-1和sEng分泌、增强血管舒张和血管生成；褪黑素经miR-520c-3p/SETD7/HtrA1轴抑制NLRP3相关焦亡；维生素D增强自噬间接抑制NLRP3炎症小体；葛根素通过抗氧化减少ROS生成和HMGB1释放，抑制ECs NLRP3炎症小体活化。
4.2 Targeting Caspase-1：Parthenolide作为植物倍半萜内酯，可通过烷化caspase-1 p20亚基关键半胱氨酸残基抑制NLRP1、NLRP4和NLRP3刺激下的caspase-1蛋白酶活性。VX-740及其类似物VX-765通过共价修饰caspase-1活性位点催化半胱氨酸阻断caspase-1及pro-IL-1β/IL-18裂解；VX-740在类风湿关节炎（RA）和骨关节炎（OA）小鼠模型中具有抗炎作用，VX-765在炎症相关疾病动物模型及缺血-再灌注（IR）心肌梗死模型中显示保护作用，与血小板P2Y12受体拮抗剂cangrelor联用可增强减少大鼠心肌梗死面积的效果。LXA4可抑制caspase-1依赖性焦亡并抑制相关自身抗体AT1-AA反应。
4.3 Targeting Gasdermin D：GSDMD是焦亡核心效应蛋白。Necrosulfonamide（NSA）通过直接结合GSDMD抑制p30-GSDMD寡聚，阻断成孔、焦亡性细胞死亡和IL-1β释放。Ac-FLTD-CMK为GSDMD衍生抑制剂，特异性抑制炎性caspase-1、-4、-5和-11，阻断经典和非经典炎症小体通路所致焦亡，并减少NLRP3炎症小体激活后巨噬细胞IL-1β释放。Disulfiram通过共价修饰人/鼠GSDMD Cys191/Cys192阻断膜孔形成，防止焦亡性细胞死亡和细胞因子释放。
4.4 Targeting IL-1β：IL-1β是caspase-1依赖性焦亡中释放的促炎细胞因子。Anakinra为抗IL-1受体拮抗剂，通过竞争性结合IL-1受体抑制IL-1β信号，已批准用于RA等炎症综合征；在肾/DOCA/盐处理小鼠模型中可降低血压和肾纤维化。CANTOS（Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study）纳入9549例受试者，报告canakinumab抑制IL-1β可降低主要不良心血管事件发生率，但随访期间未改变血压或高血压发生率。Anakinra可通过结合IL-1β受体阻断IL-1β促炎效应，缓解新生儿起病多系统炎症性疾病（NOMID）中枢神经系统表现。针对焦亡通路多个步骤的潜在治疗药物已得到广泛研究，并按核心靶点形成多层治疗策略。
5 Conclusion and Perspectives：越来越多证据表明，焦亡作为促炎性细胞死亡在PE发病机制中发挥重要作用。研究重点集中于滋养细胞和ECs焦亡，对应PE临床特征的两个主要事件：胎盘形成不良和内皮功能障碍。NLRP3炎症小体、caspase-1和IL-1β的作用已在体外模型和体内细胞实验中得到报道。外源性物质或内源性介质诱导氧化应激、ER应激和线粒体功能障碍，触发滋养细胞焦亡，损害滋养细胞侵袭和分化，导致胎盘形成不良和子宫螺旋动脉重塑不足，继而形成胎盘缺血/缺氧，IL-1β和细胞成分释放入母体循环。ECs既是促炎和抗血管生成因子的靶点，也可通过焦亡产生IL-1β/IL-18激活其他炎性介质，最终诱导过度炎症、氧化应激和内皮功能障碍。本综述强调焦亡是PE器官间通讯的中心介质，连接胎盘损伤与母体全身内皮及多器官功能障碍。
5.1 Limitations：PE发病机制复杂，少有研究从焦亡角度聚焦gasdermin家族成员和IL-18在PE中的作用；新的焦亡信号通路值得进一步研究，其是否参与PE尚不明确。此外，焦亡靶向治疗在妊娠期的安全性和伦理问题尚未充分解决；本综述讨论的多数抑制剂仅在非妊娠动物模型或体外系统中测试，致畸性、胎盘转运和子代长期发育结局数据有限。这些药物的潜在免疫抑制作用也引起妊娠期母体感染易感性担忧。鉴于孕妇群体的脆弱性及母婴风险-获益评估的复杂性，PE治疗临床试验存在伦理挑战。解决这些空白对全面理解PE发病机制及焦亡靶向干预的转化可行性至关重要。
5.2 Therapeutic Implications：焦亡与PE氧化应激、血管功能障碍和炎症密切相关，使其成为有吸引力的治疗靶点。针对焦亡通路特定节点（从NLRP3到IL-1β）的药物正在心血管和免疫疾病中积极开发。未来深入研究PE焦亡机制有望推动更特异、有效抑制剂的创新；靶向焦亡通路是管理这一严重妊娠并发症的有前景的新策略。
