《The Journal of Heart and Lung Transplantation》：Donor-Recipient Sex Mismatch is Associated with Severe Primary Graft Dysfunction after Heart Transplantation
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背景：心脏移植（HT）后性别与原发性移植物功能障碍（PGD）之间的关联仍不明确。研究人员在一个当代多中心队列中评估受者性别及供受者性别匹配是否与严重PGD相关。方法：研究人员分析了国际PGD联盟（International PGD Consortium）中20
背景：心脏移植（HT）后性别与原发性移植物功能障碍（PGD）之间的关联仍不明确。研究人员在一个当代多中心队列中评估受者性别及供受者性别匹配是否与严重PGD相关。方法：研究人员分析了国际PGD联盟（International PGD Consortium）中2010年至2024年14个中心的成人HT数据。采用多变量逻辑回归（multivariable logistic regression）评估性别相关变量与严重PGD的关联，并校正缺血时间、移植前耐久性左心室辅助装置（LVAD）、透析、先天性心脏病及预测心脏质量（PHM）比。结果：在3,994例受者中，1,030例（25.8%）为女性。女性受者更年轻（54 vs. 57岁）、合并症更少，且较少以耐久性LVAD桥接（19.8% vs. 29.1%）。尽管女性受者PGD发生率低于男性受者（7.1% vs. 9.4%），但多变量校正后受者性别与PGD无独立关联。女性供者至男性受者的性别不匹配具有最高PGD发生率11.5%，并与严重PGD的比值比增加43%相关（p=0.030）。虽然性别不匹配与PGD发生率增加相关，但按PHM比界定的大小不匹配并非独立预测因子。结论：在这个大型国际登记队列中，供受者性别不匹配，特别是男性受者接受女性供心，与严重PGD独立相关，即使在适当大小匹配时亦然。这些发现有助于HT后严重PGD的风险分层。
心脏移植（HT，将供体心脏植入终末期心力衰竭受者）仍是终末期心力衰竭的金标准治疗，但性别相关差异持续影响晚期心力衰竭治疗的可及性。女性在心衰相关死亡中占相当比例，却在耐久性先进治疗受者中代表性不足，且HT后性别差异的生物学与临床意义仍存在较大证据缺口。既往关于HT后性别差异的研究结果不一致；供受者性别配对虽被视为移植后结局的决定因素，但观察到的风险多被归因于大小不匹配，尤其是女性供者至男性受者移植。当代登记分析在校正临床和社会人口学因素后显示长期生存相当，但供受者性别配对是否独立于既定大小匹配指标影响早期移植物结局仍不清楚。严重原发性移植物功能障碍（PGD，移植后24小时内需机械循环支持且排除主动脉内球囊反搏（IABP）的原发性移植物功能衰竭，依2014年国际心肺移植学会（ISHLT）共识）是HT后早期致病和死亡的主要原因；当前PGD风险模型和共识声明多忽视性别相关效应，过度依赖解剖大小匹配框架，尤其预测心脏质量（PHM，基于体表面积等预测的心脏质量）比。虽然PHM比已成为供心接受决策核心并用于预测长期生存，但其对严格定义PGD的特异性相关性尚未系统验证。因此，研究人员旨在确定受者性别是否与严重PGD独立相关，并在校正PHM后批判性评估供受者性别配对的影响。
研究人员开展的是国际PGD联盟登记队列的回顾性观察性分析，纳入美国、加拿大和欧洲14个移植中心2010至2024年成人HT供者及对应受者。主要结局为ISHLT定义的严重PGD。采用多变量逻辑回归评估性别相关变量与严重PGD的关联，主要校正模型包括受者年龄、供者年龄、缺血时间、供受者PHM比、移植前耐久性LVAD支持、移植前透析、移植地区（加拿大、欧洲、美国）和先天性心脏病；分别以总体、左侧和右侧PHM比建模，并对连续协变量使用限制性立方样条。缺失协变量采用链式方程多重插补，计算方差膨胀因子评估共线性；敏感性分析采用混合效应逻辑回归随机截距并额外校正供者类型（循环死亡后捐献（DCD） vs. 脑死亡后捐献（DBD））。研究结论为：在这个大型国际登记队列中，供受者性别不匹配，特别是男性受者接受女性供心，与严重PGD独立相关，即使在适当大小匹配时亦然；这些发现有助于HT后严重PGD的风险分层。其重要意义在于提示严重PGD风险分层需超越单纯预测大小指标，并将供受者性别配对纳入围术期风险评估和供者选择讨论。
研究结果如下。研究人群（Study Population）：通过登记队列描述性分析发现，共3,994例成人HT受者，女性占25.8%（n=1,030）；女性受者较男性更年轻（中位54 vs. 57岁；p < 0.001）、BMI更低（24.6 vs. 26.5 kg/m
2；p < 0.001）、合并症更少，糖尿病（21.6% vs. 30.2%）、高血压（36.5% vs. 48.1%）、既往胸骨切开（33.0% vs. 40.7%）和耐久性LVAD支持（19.8% vs. 29.1%）均较低（p < 0.001）；女性受者肥厚型/限制型心肌病（12.1% vs. 6.0%）和先天性心脏病（7.5% vs. 3.7%）更常见，男性缺血性心脏病更常见（32.4% vs. 15.7%）。供者特征按受者性别总体相似，但女性受者更常接受女性供心（63.6% vs. 23.7%，p < 0.001），且女性受者的供者BMI较低（24.6 vs. 26.5 kg/m
2，p < 0.001）。按供受者性别配对的受者与供者特征（Recipient and Donor Characteristics Across Sex-Match Combinations）：通过四组比较发现，女性受者无论与男性或女性供者配对均更年轻且移植前风险谱更有利；F→M组受者年龄较大（中位57-58岁）、供者BMI最高、供者高血压患病率最高（均p < 0.001）；DCD移植在F→F组最多（27.7%）、F→M组最少（18.1%）。按供受者性别配对的预测心脏质量比（Predicted Heart Mass Ratio by Donor-Recipient Sex Pairing）：通过比较PHM比发现，四组差异显著（总体p < 0.001）；F→M组PHM比最低（中位0.85 [0.79-0.93]），提示更常偏小；M→F组最高（1.31 [1.18-1.43]），提示更常偏大；M→M为1.03 [0.95-1.13]，F→F为1.06 [0.98-1.17]。主要结局：ISHLT定义的严重PGD（Primary Outcome: ISHLT Severe PGD）：通过结局比较发现，总体严重PGD发生率为8.9%；未校正分析中女性受者低于男性受者（7.1% vs. 9.4%，p=0.022），但该比较未校正多重假设检验，应作描述性解释；四组供受者性别配对间严重PGD发生率不同（总体p=0.019），F→M最高（11.5%），高于M→M（8.8%）、F→F（7.3%）和M→F（6.7%）；两两比较中F→M高于M→F（11.5% vs. 6.7%，p=0.010）和F→F（11.5% vs. 7.3%，p=0.009），与M→M比较较弱（11.5% vs. 8.8%，p=0.038）。严重PGD的独立预测因素（Independent Predictors of Severe PGD）：通过多变量逻辑回归发现，在所有模型中F→M配对是唯一与严重PGD独立相关的性别相关变量；以M→M为参照，校正比值比（OR）范围为1.43-1.51（总体PHM模型p=0.030；左侧PHM模型p=0.051；右侧PHM模型p=0.010）；M→F和F→F无超额风险（校正OR分别为0.76-0.89和0.90-0.91，均不显著）；供受者PHM比在任何模型中均与严重PGD无关（总体p=0.99；左侧p=0.99；右侧p=0.76），校正PHM比未削弱F→M与严重PGD的关联；F→M亚组内供受者PHM比亦与严重PGD无关（校正p=0.44），限制性立方样条未见显著非线性关联。除性别配对外，较长缺血时间（所有模型p=0.009-0.010）、移植前耐久性LVAD支持（校正OR 1.96-2.02，均p < 0.001）和移植前透析（校正OR 2.42-2.46，均p < 0.001）为最强预测因素；供者年龄、受者年龄和受者先天性心脏病不是显著预测因素；地区非独立相关，与加拿大相比欧洲呈非显著较高风险趋势（OR 1.35-1.43，p=0.036-0.068），美国结局相当。敏感性分析：通过混合效应逻辑回归随机截距并额外校正DCD vs. DBD发现，F→M与严重PGD的关联仍显著（校正OR 1.59，95% CI 1.02-2.48；p=0.042），M→F和F→F均不显著。
讨论部分总结：研究人员提出三个主要发现：第一，受者性别本身不是严重PGD的独立预测因素；第二，女性供者至男性受者（F→M）生物学性别配对是唯一与严重PGD独立相关的性别相关组合，校正缺血时间、机械循环支持、合并症及所有PHM大小匹配指标后仍稳健；第三，尽管PHM比在当前分配框架中居核心地位，供受者PHM比与严重PGD发生无关，总体、左侧或右侧PHM指标均无独立关联，这挑战了F→M组合风险可由解剖偏小充分解释的假设。讨论指出，女性受者更年轻、合并症更少且较少LVAD桥接，可能反映转诊、评估和管理路径差异，而非生物学韧性；校正后受者性别不再独立贡献PGD风险，提示已发表性别差异多反映移植前临床特征和选择差异。F→M风险具有方向特异性，机制尚未完全明确，原文提出可能与心肌代谢储备差异和再灌注后早期免疫激活有关，属假设生成性，需要专门研究；临床上F→M配对构成需在围术期风险评估和管理中明确考虑的早期风险表型。PHM作为预测大小指标可预测长期生存，但不捕捉影响心肌缺血-再灌注耐受的生理特性；缺血时间、移植前耐久性LVAD和透析依赖反映围术期及受者层面脆弱性，是严重PGD的重要决定因素。局限包括观察性设计不能推断因果、残余混杂、参与中心多为高容量中心且未完全校正个体中心效应、缺乏详细血流动力学/供者超声/激素/用药/围术期方案等数据、协变量缺失可能导致选择偏倚、队列中严重偏小供受者配对较少限制极端PHM不匹配评估。研究结论翻译：在这个大型当代多中心队列中，供受者性别配对而非受者性别本身是严重PGD风险的关键决定因素。女性供者心脏移植给男性受者显示与PGD一致且独立的关联，而基于PHM的大小匹配未预测PGD。相反，缺血时间、移植前LVAD支持和透析依赖仍是严重PGD最强的临床预测因素。这些发现提示，早期移植物脆弱性较少由解剖大小估计塑造，而更多由生物学性别相互作用和围术期应激因素塑造。将性别匹配考虑与已确立的危险因素结合，可能改善最高危严重PGD患者的供者选择、手术计划和早期移植后管理。
