《Journal of Infection and Chemotherapy》：Virological and Clinical Outcomes in Outpatients Treated With Baloxavir or Neuraminidase Inhibitors for A(H1N1)pdm09 Influenza: A Multicenter Study of the 2024–2025 Season
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背景：COVID-19大流行相关流感活动中断后，关于耐药相关替换和治疗结局的季节特异性数据仍然重要。
方法：研究人员在日本以A(H1N1)pdm09为优势的2024–2025流行季开展前瞻性多中心观察研究，评估接受巴洛沙韦（balox
背景：COVID-19大流行相关流感活动中断后，关于耐药相关替换和治疗结局的季节特异性数据仍然重要。
方法：研究人员在日本以A(H1N1)pdm09为优势的2024–2025流行季开展前瞻性多中心观察研究，评估接受巴洛沙韦（baloxavir）或神经氨酸酶抑制剂（neuraminidase inhibitors, NAIs）治疗的门诊患者中耐药相关替换、治疗后病毒分离以及发热和其他流感相关症状持续时间。治疗前及第5天和第10天采集呼吸道样本；对分离病毒采用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和Sanger测序分析耐药相关聚合酶酸性蛋白（polymerase acidic protein, PA）和神经氨酸酶（neuraminidase, NA）替换。症状采用自报日记记录。
结果：101例门诊患者中，88例（87.1%）感染A(H1N1)pdm09，6例（5.9%）感染A(H3N2)，7例（6.9%）感染B/Victoria。70例接受巴洛沙韦，31例接受NAIs。治疗前PA I38V（不影响巴洛沙韦敏感性）在2株A(H3N2)病毒中检出；未检出其他目标PA或NA替换。在A(H1N1)pdm09感染患者中，巴洛沙韦组第5天病毒分离频率低于奥司他韦（oseltamivir）组（10.2% [6/59] vs. 40.0% [8/20]，p=0.005）。巴洛沙韦治疗后未检出PA替换，而奥司他韦治疗后第5天检出NA H275Y（15.0%，3/20），第10天检出（5.0%，1/20）。巴洛沙韦与奥司他韦的发热和其他症状持续时间相当，按年龄组或第5天病毒分离状态分层后无显著差异。
结论：在A(H1N1)pdm09优势的2024–2025流行季，巴洛沙韦显示有利的病毒学特征，第5天病毒分离频率低于奥司他韦，且未检出治疗新发PA E23X/I38X替换。巴洛沙韦与奥司他韦的流感相关症状持续时间相当。
研究背景：COVID-19大流行期间，日本2020–2022年季节性流感流行缺如或明显减少；随后流感活动重新出现，循环亚型存在季节间变化。2024–2025季日本哨点报告峰值达到现行监测系统1999年开始以来最高，A(H1N1)
pdm09（2009年大流行甲型H1N1流感病毒）占优势。由于耐药相关替换的类型和频率可能随病毒亚型及季节变化，并可在抗病毒治疗前后检出，流感活动中断后持续监测循环株和治疗新发变异仍重要。巴洛沙韦（baloxavir marboxil）为帽依赖性内切酶抑制剂，临床疗效与奥司他韦相当，III期试验显示其更快速早期减少感染性病毒、感染性病毒检出中位时间较奥司他韦短；但治疗后PA I38X及较少见E23X与巴洛沙韦敏感性降低相关，并引起对病毒脱落延长和症状缓解延迟的关注。研究人员既往2018年巴洛沙韦进入临床后的前瞻性观察显示，治疗后PA I38X替换在A(H1N1)
pdm09中为3.4%–7.1%、A(H3N2)中为5.6%–11.1%；治疗前PA替换未检出；治疗后PA I38X限于治疗后早期，未在治疗后晚期持续分离，未与流感相关症状延长相关。鉴于流感活动恢复后循环亚型存在季节变化，本研究考察既往季节的病毒学和临床模式在A(H1N1)
pdm09优势的2024–2025季是否持续。研究人员开展前瞻性多中心观察研究，评估接受巴洛沙韦或NAIs治疗的门诊患者治疗前后PA和NA替换、治疗后病毒分离以及发热和其他流感相关症状持续时间。研究结论为：在该A(H1N1)
pdm09优势季，巴洛沙韦病毒学特征有利，第5天病毒分离少于奥司他韦，未检出治疗新发PA E23X/I38X替换；流感相关症状持续时间与奥司他韦相当。其意义在于为COVID-19后大流行季门诊抗病毒治疗及耐药监测提供该季数据。
关键技术方法：该研究为研究者发起的非随机前瞻性观察研究，样本队列来源于2024年12月至2025年3月日本14家参与机构门诊；纳入快速诊断流感阳性并接受巴洛沙韦或NAIs（奥司他韦或拉尼娜米韦）治疗、获知情同意的各年龄门诊患者。治疗前及治疗后第5天和第10天采集鼻咽拭子或自采鼻分泌物；采用病毒分离、RT-PCR进行流感型/亚型鉴定，并以Sanger测序检测PA E23X/I38X、M34X/I38X及NA H275Y/N295S、E119X/R292K/N294S等目标替换。体温和7项流感相关症状由自报日记记录；采用Fisher精确检验、方差分析、Wilcoxon秩和检验或Kruskal-Wallis检验比较。
研究结果：患者基线特征方面，101例纳入分析（排除第1天样本未分离病毒者1例和帕拉米韦治疗者1例），A(H1N1)
pdm09 88例（87.1%）、A(H3N2) 6例（5.9%）、B/Victoria 7例（6.9%）；巴洛沙韦70例、奥司他韦23例、拉尼娜米韦8例。治疗组间年龄差异显著（p<0.001），奥司他韦组超过80%患者<12岁；慢性基础病、症状出现至治疗开始时间、入组体温和流感症状评分无显著差异。治疗前耐药相关替换方面，101份治疗前样本中2株A(H3N2)检出PA I38V，未检出NA替换；未检出其他目标PA或NA替换。A(H1N1)
pdm09治疗后病毒分离与变异检测方面，第5天病毒分离巴洛沙韦组6/59（10.2%）低于奥司他韦组8/20（40.0%），p=0.005；按年龄分层方向相似但无统计学显著（<12岁16.7% vs. 41.2%，p=0.151；≥12岁5.7% vs. 33.3%，p=0.224）。巴洛沙韦组第10天无病毒分离，观察期未检出PA E23X/I38X；奥司他韦治疗后NA H275Y第5天3/20（15.0%）、第10天1/20（5.0%）。A(H3N2)或B/Victoria治疗后病毒分离与变异检测方面，这些患者治疗后分离株未检出目标替换。发热和其他流感相关症状持续时间方面，A(H1N1)
pdm09感染中巴洛沙韦与奥司他韦发热持续时间40.0 h（四分位距IQR，interquartile range，23.0–63.0）vs. 36.3 h（20.0–55.5），p=0.475；其他症状持续时间71.0 h（44.0–109.0）vs. 74.0 h（44.0–144.0），p=0.564；按年龄组或第5天病毒分离状态分层无显著差异。奥司他韦H275Y三例患者中位发热和症状持续时间较第5天无病毒分离者长，但无统计学意义（发热50.0 vs. 32.8 h，p=0.828；症状144.0 vs. 65.0 h，p=0.055）。
讨论部分总结：治疗前未检出与NAIs敏感性降低相关的NA替换，PA替换仅见于2株A(H3N2)的I38V；依据既往表型敏感性和世界卫生组织总结，I38V不降低巴洛沙韦敏感性。2024–2025季国家监测中与巴洛沙韦敏感性降低相关替换在A(H1N1)
pdm09为3/864（0.3%）、A(H3N2)为2/260（0.8%）、B型无，且未确认这些病毒为治疗前标本，提示该季治疗前广泛循环证据少。治疗后A(H1N1)
pdm09中巴洛沙韦第5天病毒分离少于奥司他韦，第10天无分离，支持巴洛沙韦快速减少可培养病毒；治疗后未检出PA替换，与临床试验中A(H1N1)
pdm09治疗新发PA I38X频率低于A(H3N2)（2.2% vs. 9.7%）一致；既往研究中PA I38X替换限于第5天，第10天不再分离。临床上发热和其他症状持续时间在巴洛沙韦与奥司他韦间无显著差异；既往研究显示巴洛沙韦相对临床获益随季节、年龄和病毒型/亚型变化，如2019–2020 A(H1N1)
pdm09优势季<12岁儿童发热持续时间21.0 vs. 30.8 h、2022–2023 A(H3N2)优势季27.0 vs. 38.0 h、2023–2024 B/Victoria感染24.0 vs. 58.5 h；近期日本儿科研究亦报告巴洛沙韦缩短疾病缓解时间或发热持续时间，尤其对乙型流感。关于治疗新发PA替换是否影响临床结局，既往2019–2020 A(H1N1)
pdm09优势研究中PA I38T/F替换者发热持续时间未长于整体巴洛沙韦组（22.0 vs. 22.3 h），后续A(H3N2)优势及混合亚型研究类似；提示巴洛沙韦临床效果与奥司他韦相当，并可能依年龄和型/亚型缩短发热和/或症状持续时间，未见治疗新发PA替换者临床结局明显恶化。局限性包括：治疗由主治医师选择而非随机分配；治疗组年龄分布不同，虽按年龄分层分析；A(H3N2)或B/Victoria例数少限制亚型解释；耐药相关替换患者少限制其临床影响评估；RT-PCR和测序基于病毒分离，不能直接与其他研究临床标本病毒RNA检测率比较。
研究结论翻译：总之，在日本以A(H1N1)
pdm09为优势的大规模2024–2025流感季中，所有检测病毒均未检出与巴洛沙韦敏感性降低相关的治疗前PA替换。巴洛沙韦治疗后未检出PA替换，且治疗后第5天病毒分离频率低于奥司他韦；相比之下，部分奥司他韦治疗患者检出H275Y。巴洛沙韦与奥司他韦的发热和其他流感相关症状持续时间相当，支持巴洛沙韦在该队列中具有有利的病毒学和临床特征。
