《Annals of Gastroenterological Surgery》：Metastasis Pattern-Specific Biomarkers and Therapeutic Targets in Gastric Cancer: From Surgical Specimens to Clinical Translation
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转移传统上被作为胃癌进展的单一表现进行研究和治疗。尽管该策略已产生重要生物学认识及有效全身治疗，但可能掩盖途径依赖性脆弱性。淋巴转移、腹膜播散和血行转移要求癌细胞穿越不同解剖路径、克服不同屏障并适应不同微环境。因此，本综述将广泛转移相关机制与模式相关候选分子加
转移传统上被作为胃癌进展的单一表现进行研究和治疗。尽管该策略已产生重要生物学认识及有效全身治疗，但可能掩盖途径依赖性脆弱性。淋巴转移、腹膜播散和血行转移要求癌细胞穿越不同解剖路径、克服不同屏障并适应不同微环境。因此，本综述将广泛转移相关机制与模式相关候选分子加以区分，并将模式特异性命名保留给基于直接途径比较、模式预测或途径选择性功能实验的证据。研究人员检查代表性分子决定因素，并将其在手术标本中的识别与功能验证、生物标志物开发及药物发现相联系。腹膜播散证据最成熟，而淋巴结特异性决定因素仍较不成熟。SYT13/ASO-4733项目作为说明性转化案例：腹腔内（intraperitoneal）ASO-4733已进入首次人体（first-in-human）I期（Phase I）评估，但临床疗效尚未确立。对于任何候选物，临床效用均需独立验证、超越既定临床病理因素（clinicopathological factors）的增量价值以及对决策的明确影响。严格采集、快速处理并具有临床注释的手术生物标本（surgical biospecimens）仍然不可或缺。按途径重新构建胃癌转移，可能扩大精确风险预测、合理递送和生物学连贯的早期试验的机会。
1 引言（Introduction）
转移是胃癌相关死亡的主要原因，常见淋巴转移、腹膜播散、血行转移或其组合。长期以来，基础研究与治疗开发多将转移性疾病视为单一生物学和临床实体；该策略合理且富有成效，因为上皮可塑性、侵袭、免疫逃逸和抗细胞死亡等共同特征跨转移部位发挥作用，现代全身治疗亦改善了广泛定义的晚期胃癌结局。然而，不同患者易发生不同播散模式，各模式具有不同路径、症状、治疗限制和自然史，广泛且部位不可知的策略可能已接近限度。文章主张审慎回归转移模式，并更新既往腹膜和血行转移综述，同时将淋巴结转移作为第三大模式。作者优先纳入经直接途径比较、明确复发模式预测、途径相关功能实验或转化开发支持的候选物，并将本组发现置于独立国际文献中，讨论手术生物标本如何连接发现与临床应用。该受邀叙述性综述检索PubMed至2026年9月，优先选择含人类生物标本、直接途径比较、模式特异性复发、途径相关模型、独立验证或临床转化的近期英文研究，选择为代表性和非穷尽性。国际文献多分别综述腹膜转移、肝转移或精准生物标志物；配对基因组分析显示病灶因途径而异并可超出原发瘤演化。本文在一个以解剖信息丰富的手术标本为中心的统一证据框架内比较三大途径。
2 转移模式特异性的界定（Defining Metastasis Pattern Specificity）
与晚期或短生存相关的分子未必对某一转移模式特异。文中“模式相关”指与某一途径的可重复关系，但仍可能反映总体侵袭性或混杂；“模式特异性”则保留给与竞争途径直接比较、明确复发模式预测或在途径适当模型中选择性改变播散的功能扰动证据。分析应校正组织学类型、浸润深度、治疗暴露和竞争风险，并区分恶性细胞表达与基质或免疫细胞信号，随后将独立临床验证与机制实验整合。证据按转化层级组织：关联、模式预测、功能因果、体内治疗验证和临床测试；可操作性还要求靶点结合、抗转移活性、可行递送和可接受治疗窗。文章将观察到的临床证据与拟议应用及最高转化阶段分开表述，以防探索性相关被呈现为既定驱动因素或临床可操作靶点。
3 淋巴结转移的分子决定因素（Molecular Determinants of Lymph Node Metastasis）
淋巴结转移在癌细胞进入淋巴管之前即已开始：肿瘤来源信号扩张并重塑瘤周淋巴管，增加淋巴内皮通透性，并可能预处理引流淋巴结；癌细胞随后侵入毛细淋巴管、随淋巴流迁移并在含基质、内皮和免疫细胞区室的淋巴结内存活。淋巴结既可为转移目的地，也可能成为全身播散的通道，该级联与直接脱落到腹膜腔或进入血管根本不同。血管内皮生长因子C（VEGF-C）/VEGF-D–血管内皮生长因子受体3（VEGFR-3）通路是肿瘤淋巴管生成最成熟的框架；CCR7–CCL21轴可增加定向迁移，原发胃癌与淋巴结转移的转录组比较提出CCL21–CCR7–CLDN11程序，但细胞来源及独立配对队列验证尚未解决。CXCR4–CXCL12、黏附分子、基质金属蛋白酶（MMPs）和PI3K–AKT信号可促进淋巴结播散，但也参与腹膜和血行播散，除非有途径选择性证据，否则属广泛转移相关机制。非编码RNA和细胞外囊泡（EV）研究正在扩展该框架：外泌体lncAKR1C2编码的微蛋白通过代谢重编程促进淋巴结转移，m
6A修饰的circPAK2通过IGF2BP蛋白增强VEGFA信号。这些研究提示淋巴播散不仅依赖细胞运动，也依赖代谢适应和与淋巴内皮的通讯，其转化价值需在前瞻采集血浆和配对淋巴结组织中验证。淋巴结特异性决定因素证据较腹膜播散不成熟，多数研究仅建立关联或淋巴管生成合理性，而非对竞争途径的预测或途径选择性因果。临床有用标志物须在影像、深度、组织学类型、淋巴血管侵犯和既定病理分期之外增加信息，例如预测内镜或局限手术前的隐匿淋巴结病或细化围手术期治疗；治疗性抑制还须保护正常淋巴功能和免疫细胞运输，侵袭前沿和淋巴入口的空间分析可能比整体表达更有信息。
4 腹膜播散的分子决定因素（Molecular Determinants of Peritoneal Dissemination）
腹膜播散是连续但重叠的过程：侵透胃壁、释放入腹膜腔、悬浮存活、间皮黏附、间皮下侵袭及伴血管生成生长。国际综述已整合基因组生物学与腹膜导向治疗，强调内在肿瘤程序、肿瘤-间皮黏附和腹膜微环境；本文增加明确的跨途径证据层级和手术标本到转化的框架。浆膜暴露和大浸润性肿瘤仍是临床风险特征。上皮黏附丧失、上皮-间质转化相关可塑性和基质降解促进逃逸，但若无比较证据，不应将这些广泛转移过程标为腹膜特异。游离癌细胞须在失锚定、氧和营养波动、机械运动及免疫监视的敌对腔室中存活；HIF-1α信号、PI3K–AKT通路激活、CXCR4–CXCL12信号、干样状态和球体形成参与存活与迁移。恶性腹水并非被动液体，含肿瘤细胞、癌相关成纤维细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、可溶因子和EV；匹配原发瘤、腹膜病灶和腹水的单细胞及空间分析发现MUC1阳性恶性细胞、促血管生成C1Q阳性巨噬细胞、成纤维细胞互作及治疗相关腹膜生态重塑，外泌体galectin-3等囊泡货物可进一步准备腹膜微环境。黏附和侵袭间皮屏障涉及整合素、CD44、选择素、MMPs及与间皮细胞的双向信号；TGF-β可促进间皮-间质转化并暴露许可性细胞外基质。癌相关成纤维细胞、网膜脂肪细胞、巨噬细胞、中性粒细胞胞外诱捕网和乳斑参与植入与生长，使治疗概念从单靶癌细胞转向破坏癌细胞-间皮-基质生态。PCDHA11通过AKT/mTOR、Wnt/β-catenin和JAK/STAT信号支持增殖、迁移、侵袭、球体形成和干样特性，酰胺桥核酸修饰反义寡核苷酸在胃癌和胰腺癌腹膜转移模型及全身转移和已建立皮下瘤模型中抑制生长，但先导序列产生可逆、剂量和序列依赖性肝损伤，提示临床转化前需优化治疗指数。CHRNB2通过PI3K–AKT和JAK–STAT信号促进增殖、存活、迁移、侵袭、细胞外基质黏附、干样特性和耐药，靶向单克隆抗体在腹膜转移模型中抑制肿瘤生长并阻止网膜和肠系膜结节。SYT13的原发胃癌表达与腹膜复发相关，腹膜灌洗液SYT13 mRNA提供超越常规细胞学的分子信息，功能研究支持其在黏附、侵袭和腹膜转移能力中的作用；但临床效用主张前仍需标准化采样、预设阈值、与浆膜侵犯、组织学表型和细胞学状态比较及独立前瞻验证。SYT13已从生物标志物研究推进至治疗开发，靶向SYT13的酰胺桥核酸修饰反义寡核苷酸在临床前模型抑制腹膜病变，毒理学评估支持腹腔内开发；研究者发起的腹腔内ASO-4733联合S-1加奥沙利铂治疗胃癌或胃食管结合部癌腹膜播散的首次人体I期研究正在进行（jRCT2041250021），主要目的为评估剂量限制毒性、安全性和药代动力学，抗肿瘤活性为探索性，疗效尚未确立。该程序作为从手术发现到途径导向临床测试的概念验证，而非治疗获益证据。
5 血行转移的分子决定因素（Molecular Determinants of Hematogenous Metastasis）
血行转移需侵入血管、在循环中存活、在远处血管床停滞、外渗并定植。上皮-间质转化相关蛋白、波形蛋白、MMPs和生长因子信号参与血管内渗；血流中肿瘤细胞遭遇剪切应力、免疫攻击和失巢，血小板包被和多细胞循环肿瘤细胞簇可提供保护并提高转移效率。这些共享机制建立全身转移能力，但不能完全解释器官趋向性。肝是胃癌主要血行目的地，但仅门静脉解剖并不决定哪些肿瘤定植；国际综合研究强调血管侵犯、循环细胞存活、前转移龛形成、肝微环境适应及潜在可靶向信号为相互依赖步骤。肿瘤来源细胞因子和EV可在明显转移前改造肝窦内皮细胞、Kupffer细胞、肝星状细胞和募集髓系细胞，种子与土壤的多步相容性比单纯血管输送提供更强的器官趋向性框架。血行或肝转移候选标志物包括VEGF、胸苷磷酸化酶（TYMP）、GLUT1、HER2、NPM1和NCPAP3；HER2阳性胃癌在一些临床系列中肝转移频率较高、腹膜播散频率较低，但可能反映肠型组织学、染色体不稳定或治疗选择而非途径因果。血浆EV ILK1和CD14与器官特异模式相关但仍属研究性，血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）评估HER2亦为新兴而非既定实践。配对转移灶基因组比较显示途径相关演化差异，包括血行病灶更高染色体不稳定，但分子亚型不应与目的地因果决定因素混同。复发模式特异性转录组学还产生具实验支持的肝转移驱动因素：FRAS1通过以肝转移复发为中心的比较发现，并在300例手术队列中评估，原发胃癌高表达与肝复发累积发生率增加相关，敲除损害增殖、干性、迁移、侵袭、氧应激抵抗、成瘤和转移能力，涉及EGFR和PI3K信号；GNG4通过比较原发瘤、癌旁胃组织和仅肝转移患者的肝转移灶发现，并在300例原发瘤中验证，高表达与不良生存和肝复发相关，GNG4缺失在皮下模型仅中度抑制，但在肝转移模型显著抑制，提示依赖肝背景。FRAS1和GNG4由此在手术标本、模式特异性预测、功能因果和治疗靶点提名之间提供较直接联系。治疗机会包括抑制血管生成、肿瘤-血小板互作、循环细胞簇、EV摄取和前转移龛形成；HER2靶向治疗说明可能与途径相关的分子表型具有可操作性，而非部位特异治疗。未来试验应前瞻记录转移模式并整合组织与液体生物标志物，仅当分析有效性、超越既定因素的独立预测和合理治疗后果已证实时才按途径富集。
6 手术生物标本作为转移研究的基础（Surgical Biospecimens as the Foundation of Metastasis Research）
用于 interrogate 癌症的技术已显著变化，但高质量临床标本仍是有意义转移研究的基础。胃癌手术不仅可获得原发瘤和癌旁黏膜，还可获得侵袭前沿、区域淋巴结、腹膜结节、肝病灶、腹膜灌洗液、腹水、外周血及偶见门静脉血；配对原发-转移样本和治疗前后纵向标本尤有价值。关键是每份标本须与详细病理、治疗暴露、时间和实际复发模式相连，否则无法建立转移特异性。分析前质量即生物学质量：切除前热缺血、切除至稳定之间冷缺血、从坏死或纤维化区域取样、固定条件和反复冻融可改变RNA、磷酸化状态、蛋白、代谢物和细胞活力；腹膜灌洗液和血液需标准化体积、时间、抗凝剂、离心、细胞与液体组分分离及储存温度。计划分析应决定组织是否 snap-frozen、置于保存试剂、固定用于组织学或立即处理用于活细胞和类器官，时间戳和偏离标准操作程序应随样本而非事后重建。单细胞测序、空间转录组学、多重成像、类器官、患者来源异种移植和液体活检并不替代仔细手术采样，而增加其价值；仅取肿瘤中心可能漏掉淋巴侵袭或侵袭前沿互作，转移淋巴结整体分析可能测到免疫细胞而非癌细胞，治疗后腹水可能代表演化生态而非未治疗疾病。因此外科医生不仅是标本提供者，还可定义转移表型、确定解剖信息位点、缩短处理间隔并将分子观察与临床过程整合，这对将统计相关分子转化为生物学可信靶点至关重要。从手术标本到临床应用的转化流程贯穿关联、预测、因果、治疗验证和临床测试，每一步均发生损耗和再评估。
7 从生物标志物到治疗机会（From Biomarkers to Therapeutic Opportunities）
转移模式特异性生物标志物可支持风险预测、隐匿病检测、治疗选择、药效评估或预防试验入组。然而临床效用不止于关联：模型应独立验证、校准、与既定因素比较，并证明能改变决策或改善结局。淋巴结病标志物应超越影像和病理变量；腹膜复发标志物应超越浆膜侵犯、组织学表型和细胞学。原发瘤免疫组织化学（IHC）具空间信息，灌洗液采样高危腔室，循环分析物便于连续评估但可能解剖非特异。治疗模态和递送途径应反映生物学：抗体、肽、小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO）可实现靶向干预，腹腔内递送可增加腹膜病变局部暴露。候选物在证明靶点结合、途径相关体内疗效、递送可行性和安全性之前应谨慎称为药物靶点。当代功能精准医学日益结合分子谱与患者来源模型，但该策略改善胃癌结局的前瞻证据仍有限；生物标志物与药物开发应并行，以便识别靶点阳性患者和药效学效应。
8 局限性与证据缺口（Limitations and Evidence Gaps）
多数候选仍处临床前或来自回顾性单中心队列。表观特异性可能受组织学、分期、治疗或采样混杂；异质性和克隆演化削弱单次活检推断。竞争途径常未被分析，阴性复制鲜有报告，模型可能绕过所代表途径。许多标志物未能改善既定预测，治疗性扰动可能缺乏可递送性或安全窗。这些局限解释了为何关联很少转化为临床效用。
9 结论（Conclusions）
下一阶段转移研究应结合配对原发和转移病灶、连续液体活检、单细胞和空间多组学及系统发育重建。证据成熟度不均：腹膜播散包括从发现延伸至临床测试的候选物，血行研究日益纳入器官相关模型和配对基因组学，淋巴结特异性预测和干预相对欠发达。肿瘤也可能拥有多种转移程序，治疗可抑制一种而选择另一种，需前瞻性途径注释队列和嵌入式转化研究检验这一动态观点。历史上基础研究和临床试验将转移模式合并，建立了共同原则和重要全身治疗，但进展可能受“转移性胃癌”一词所隐藏生物学异质性限制。区分淋巴、腹膜和血行播散可暴露不同依赖、确定最有信息标本并支持连贯试验设计；SYT13/ASO-4733程序说明转化路径及当前边界：首次人体测试已开始，但疗效仍未知。将细致手术观察与批判性、独立验证的实验重新连接，可能拓宽下一次突破的机会。
