《British Journal of Clinical Pharmacology》：Analysis of regulatory review models and approval timelines across selected African medicines regulatory authorities using the OpERA framework (2020–2024)
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背景：世界卫生组织（WHO）开发了全球基准评估工具（Global Benchmarking Tool，GBT），用于评估国家监管体系并支持跨监管职能的监管体系强化。若干非洲国家药品监管机构（National Medicines Regulatory Autho
背景：世界卫生组织（WHO）开发了全球基准评估工具（Global Benchmarking Tool，GBT），用于评估国家监管体系并支持跨监管职能的监管体系强化。若干非洲国家药品监管机构（National Medicines Regulatory Authorities，NMRAs）已达到成熟度3级（Maturity Level 3，ML3）。本研究旨在比较四个非洲NMRAs的药品监管审评模式、药品上市许可申请批准时限及监管实践，并探讨所报告的批准时限和选定实践如何随WHO成熟度水平状态而变化。方法：研究使用优化监管机构效率问卷（Optimising Efficiency in Regulatory Agencies questionnaire，OpERA）。主要分析聚焦2020—2024年新活性物质（new active substances，NASs）、生物制品、疫苗、生物类似药和仿制药产品的总体批准中位时限及产品特征的情境趋势分析。时限使用中位数、四分位距（interquartile range，IQR）和样本量进行汇总。在各NMRAs间开展描述性分析。结果：批准时限在各机构和产品类别间差异显著。对2024年NASs中位批准时限的评审显示，Ghana FDA报告最短中位批准时限为70日历日（IQR 25至120，n=30）；其次为MCAZ 603日历日（n=3），SAHPRA 628日历日（IQR 416至937，n=12），ZAMRA报告1242日历日（n=3）。结论：本研究发现，与其它NMRAs相比，Ghana FDA在审查期间总体具有较短的中位批准时限。研究结果表明，评估监管流程可能有助于NMRAs识别与效率改善相关的操作实践。
研究背景：国家药品监管机构（National Medicines Regulatory Authorities，NMRAs）负责药品及相关卫生产品全生命周期监管，其职能覆盖临床试验监督、产品上市许可或注册、机构许可、进口、检查、上市后监测和药物警戒等。监管体系强化对药品可及性至关重要，而监管能力不足、技术资源有限和系统低效会导致批准延迟并限制患者可及。WHO全球基准评估工具（Global Benchmarking Tool，GBT）以250余项指标评估核心监管职能，并将NMRAs分为ML1—ML4；成熟度3级（Maturity Level 3，ML3）反映稳定且运作良好的监管体系。非洲已有多个NMRAs达到ML3，但各机构报告的上市许可时限和监管审评实践仍存在显著差异，反映能力、资源和审评实践实施差异。批准时限是监管审评过程运营效率的指标之一，但不能单独衡量科学评估质量；良好审评规范（Good Review Practices，GRevPs）可补充衡量监管效率。创新监管科学中心（Centre for Innovation in Regulatory Science，CIRS）通过优化监管机构效率问卷（Optimising Efficiency in Regulatory Agencies questionnaire，OpERA）收集和分析NMRAs绩效指标，为跨机构比较和识别最佳实践提供经过验证的基础。赞比亚药品监管机构（Zambia Medicines Regulatory Authority，ZAMRA）尚未达到ML3，与ML3机构比较有助于识别绩效差距和改进优先事项；既往研究表明ML3机构之间也存在差异，因此需要描述性基准分析跨机构差异及批准时限与审评实践和成熟度状态的关系。研究人员开展回顾性、描述性跨机构基准研究，比较Ghana FDA、MCAZ、SAHPRA和ZAMRA在2020—2024年的监管审评模型、选定监管实践和上市许可时限。研究结论为Ghana FDA中位批准时限最短，而WHO ML3状态并不总对应更短的总批准历时；评估监管流程可能帮助NMRAs识别与效率改善相关的操作实践。其意义在于为NMRAs识别绩效差距、优化审评流程、加强依赖路径、透明度和数字化提供描述性依据。
关键技术方法：采用回顾性、描述性跨机构基准研究，纳入Ghana FDA、MCAZ、SAHPRA和ZAMRA四个NMRAs；Ghana FDA、MCAZ和SAHPRA当时已获WHO ML3，ZAMRA尚未获ML3。数据来源为CIRS开发的OpERA问卷，由主要研究者分发，2025年12月由熟悉上市许可审评过程的高级监管官员填写，并由各机构上市许可部门负责人或指定高级管理者审核核实。分析单位包括机构层面组织与监管实践变量，以及已批准上市许可申请层面时限变量；产品层面包括产品类别、审评路径、优先审评状态、批准年份和主要监管里程碑日期。总体批准时限定义为自申请提交至最终监管决定的日历日，包括机构处理时间和申请人响应时间及停钟期；验证时间、科学评估时间和注册时间按原文定义分析。采用中位数、IQR和样本量描述性汇总，按机构、产品类别和批准年份分析，未进行推断统计；研究使用机构层面和监管数据，不含患者级或可识别个人信息。
研究结果：第1部分：监管特征。基于OpERA问卷的机构层面描述性分析显示，四个NMRAs均自主独立于卫生部运作，监管人用和兽用医疗产品、医疗器械和诊断产品；SAHPRA还监管辐射相关活动；职能包括上市许可或产品许可、上市后变更与监测、实验室样品分析、临床试验授权、广告监管和现场检查。Ghana FDA有45名审评员，MCAZ 27名，SAHPRA 113名，ZAMRA 23名。资金来源包括服务费、政府拨款和捐赠；政府运营预算贡献从ZAMRA和MCAZ的0%至SAHPRA的70.0%，捐赠资金从ZAMRA的2%至Ghana FDA的14.8%；MCAZ完全自筹，ZAMRA 98%自筹。第2部分：审评模式。基于问卷描述性分析显示，四个NMRAs在科学评估中均使用验证审评（主要针对WHO预认证产品）、简略审评（针对参考监管机构已批准产品）和全面审评（标准申请）三条路径，并对高优先级药品使用快速或优先路径。第3部分：批准时限。基于问卷和申请数据描述性分析显示，所报告时限为机构设定的行政或运营目标而非法定端到端批准截止期；各机构审评流程包括接收与验证、科学评估、向申请人提问、委员会审评及批准或拒绝，一般允许最多两轮申请人查询；除Ghana FDA主要依赖人工流程外，其余使用电子申请追踪系统；Ghana FDA和MCAZ一般报告较SAHPRA和ZAMRA更短的审评时限。3.3.1 接收与验证程序的目标时间：描述性比较显示，Ghana FDA接收后1周内筛查，队列目标61—183日历日，全面评估约6个月，简略和快速审评约3个月，委员会程序1个工作日，目标批准时间小于2个月；ZAMRA验证7—10个工作日（9—13日历日），科学评估56—210个工作日（78—294日历日），申请人响应360个工作日（504日历日），总体目标90—342个工作日（126—479日历日），优先和本地生产产品目标90个工作日（126日历日）；Zimbabwe目标筛查20个工作日（28日历日），队列最长90个工作日（126日历日），申请人响应45—60天（63—84日历日），专家委员会约5个工作日（7日历日），总体目标180个工作日（252日历日）；South Africa目标验证90日历日，队列最长110个工作日（154日历日），科学审评120个工作日，批准程序约5个工作日（7日历日），总体目标325个工作日（455日历日）。3.3.2 2020—2024年已批准产品的中位批准时限：基于按机构、产品类别和年份的描述性汇总显示，Ghana FDA对NASs和仿制药/生物类似药申请一般报告最短时限，但年度中位数波动；MCAZ、SAHPRA和ZAMRA在多个产品类别报告更长时限，NASs和WHO预认证产品年度变化明显；这些模式仅作描述性分析，未进行推断性趋势检验。第4部分：2024年批准产品的批准时限分析。基于2024年批准申请的描述性分析显示，四机构共批准2280件申请，Ghana FDA 1637件、SAHPRA 317件、MCAZ 255件、ZAMRA 71件；各机构批准申请以仿制药/生物类似药为主，均超过88%；NASs和重大线扩展批准相对有限，仅SAHPRA批准重大线扩展；全面审评为各机构主要路径，约占64%—96%；SAHPRA（25%）和ZAMRA（14%）更常实施简略审评，验证审评仅见于MCAZ和SAHPRA；优先审评申请比例从Ghana FDA的5.0%至MCAZ的24%。3.4.1 2024年NASs总体中位批准时间：基于2024年NASs申请描述性分析显示，Ghana FDA中位批准时间最短，为70日历日（IQR 25—120，n=30）；MCAZ为603日历日（n=3）；SAHPRA为628日历日（IQR 416—937，n=12）；ZAMRA为1242日历日（n=3）。3.4.2 2024年仿制药或生物类似药总体中位批准时间：基于2024年仿制药/生物类似药申请描述性分析显示，其占各机构批准申请多数，Ghana FDA 98.2%（1607/1637）、MCAZ 94.1%（240/255）、SAHPRA 92.1%（292/317）、ZAMRA 88.7%（63/71）；Ghana FDA中位批准时间最短，为69日历日，MCAZ为880日历日，SAHPRA为1040日历日，ZAMRA为1058日历日。3.4.3 各NMRAs仿制药/生物类似药的验证、科学审评和注册时间：基于2024年仿制药/生物类似药批准申请的里程碑描述性比较显示，Ghana FDA中位验证时间最短（17日），SAHPRA最长（686日）；科学评估时间Ghana FDA最短（94日），ZAMRA最长（543日）；注册程序时间相对较短，从MCAZ的2日至SAHPRA的116日；结果提示延长批准时限主要与验证和科学评估阶段延迟相关，而非最终注册程序。3.4.4 总体批准时间：基于按审评模型和机构分层的描述性分析显示，MCAZ和SAHPRA的简略和验证路径一般较全面审评路径时限更短；Ghana FDA各审评路径均保持相对短时限，全面审评中位批准时间为69日历日；ZAMRA各审评模型均持续延长，全面审评路径中位批准时间为1165日历日，简略审评路径为2161日历日；里程碑数据不完整或审评路径未知的申请被排除。第5部分：GRevPs。基于OpERA问卷的GRevPs描述性比较显示，各机构实施多种质量保证和一致性措施。3.5.1 质量措施：所有机构正式或非正式实施质量措施，但South Africa和Zimbabwe未正式实施审评过程中咨询委员会的标准操作规程（SOPs）。3.5.2 透明与沟通：各机构正式或非正式实施透明与沟通措施，但Zimbabwe未在审评过程中向申请人提供技术联系人。3.5.3 持续改进举措：Zimbabwe在所选机构中持续改进举措实施最全面，正式实施外部和内部审评、评估员反馈和利益相关者反馈并纳入内部追踪系统；Ghana和South Africa不开展外部同行审评；Zambia和Ghana开展内部审评，South Africa为例外。3.5.4 培训与教育：所有机构对新评估员开展入职培训，设有评估员培训项目并参加国际会议；Ghana和South Africa资助评估员攻读研究生学位，Zambia和Zimbabwe不资助。第6部分：质量决策过程。基于问卷描述性分析显示，所有机构报告实施由政策、指南和立法支持的正式决策框架，并实施10项质量决策实践中的大多数，包括系统结构化方法、明确角色职责、赋予决策标准价值和相对重要性、评估内外部影响/偏倚、考察替代方案、考虑不确定性、随新信息重新评估、进行决策影响分析、确保透明和记录轨迹、有效沟通决策依据；各机构承认需要更正式评估决策过程。
讨论部分总结：研究人员比较四个非洲NMRAs，包括三个WHO ML3机构和一非ML3机构，发现尽管监管框架大体可比，批准时限仍存在显著差异；ML3机构之间也存在差异，仅Ghana FDA持续报告较短中位批准时限，可能反映操作流程、工作流效率或监管强化举措实施差异，也可能与申请病例组合、积压队列、路径分配、参考评估报告可获得性、申请人响应时间、人员配置、审评工作流和里程碑数据完整性有关；这些因素未作为时限差异决定因素分析，应视为可能解释而非已证实原因。ZAMRA在2020—2024年记录较ML3机构更长的中位时限，可能与人力和申请人响应延迟有关（Chisha等）。机构自主性是WHO GBT框架重要组成部分；多数机构不同程度财务自持，SAHPRA和Ghana FDA部分政府资助，其余主要依赖用户费和捐赠。所有NMRAs采用全面、简略和验证审评路径，并对WHO预认证和参考监管机构批准产品应用依赖方法；既往研究提示依赖路径与较短审评时限相关，但本研究中SAHPRA未呈现该情况，可能与积压有关；Danks等发现简略模型较全面模型至少缩短一半审评时间。多机构存在延长批准时限，ML3状态并不总对应较短批准时限，SAHPRA和MCAZ在多个类别较Ghana FDA显著更长；即使设定目标时限，除Ghana FDA外多数机构未达标，与人力有限、申请人响应延迟和操作约束相关；人员数量本身似不能解释差异，SAHPRA审评员较多但未观察到更短时限；Ghana FDA较短时限需进一步分析以判断是否反映流程效率、申请复杂性差异或报告实践。GRevPs质量保证措施广泛实施，有助于一致性、可预测性、清晰性和效率；所有机构向申请人反馈申报资料并提供最终决定理由摘要，可增强透明度；GRevPs实施总体一致，但透明度和流程正式化存在差异，可能影响效率但未直接与批准时限关联。所有机构报告决策框架，但若干过程仍显非正式，可能影响一致性和透明度；进一步正式化可加强一致性、透明度和可预测性。持续绩效评估和流程监测可帮助识别操作瓶颈并改善审评效率。参与机构识别的NASs审评效率主要障碍包括合格审评员不足、正式依赖政策框架实施有限、参考监管机构报告周转慢、行业支持不足及不完整或低质量申报资料；主要促进因素包括WHO/SRA依赖路径、结构化评估指南、ZaZiBoNa和WHO合作、持续专业发展、内部审计和时限发布。研究局限包括各机构申请数差异显著，MCAZ和ZAMRA的NASs申请数少限制估计精度；参与机构自评可能引入偏倚；仅纳入已批准申请，可能受批准队列和积压偏倚影响；产品复杂性、路径分配、人员结构、操作背景、申请人响应时间和里程碑数据完整性可能影响时限可比性；总体时限混合机构和申请人时间；未检验操作特征与批准时限关联；未进行推断统计；未评估科学评估质量、严谨性或一致性；审评员数量不应解释为评估能力或质量指标；结果应解释为描述性基准而非全面或因果性监管绩效评价。未来实践、政策和研究提示，ML3机构需在适当处强化依赖路径以提高效率、缩短批准时限，增强透明度并发布公开评估报告，投资监管能力并推进监管系统数字化，简化流程并定期审查上市许可时限和监管审评实践；对ZAMRA建议类似措施，特别强调强化依赖和简略审评路径、投资人力资源和系统数字化、发布公开评估报告、与ML3机构合作并通过知识共享加强评估员能力，定期审查时限和实践以识别持续改进机会。
研究结论翻译：描述性基准分析识别出四个机构上市许可时限存在显著差异，Ghana FDA报告最短中位时限，而WHO ML3状态并不总伴随更短的总批准历时。进一步研究应区分机构处理时间与申请人响应时间，并考察路径分配、工作流设计、病例组合、人员配置和里程碑监测是否在维持监管评估质量的同时导致时限差异。
