先天免疫细胞与异常大麻素类（Abn-CBDs）对抗念珠菌感染的三方博弈：抗真菌机制、免疫调节与逃逸对策

《British Journal of Pharmacology》：The fight of innate immunity and abnormal cannabinoids against Candida infection

　　

念珠菌属（Candida species）是人类最具临床意义的真菌病原体；侵袭性念珠菌病（invasive candidiasis）在危重症患者中尽管接受现代抗真菌治疗，死亡率仍达30%–40%。先天免疫系统（innate immune system）通过中性粒细胞（neutrophils）、巨噬细胞（macrophages）、自然杀伤细胞（NK cells）、肥大细胞（mast cells）和嗜酸性粒细胞（eosinophils）协调且特异的活性，构成针对念珠菌侵袭的主要且最重要的生物学防御。异常大麻素类（Abn-CBDs）是一类结构独特的合成脂质化合物，具有非精神活性特性和区域异构构型，其不依赖CB₁和CB₂受体信号传导的关键特征使其与经典大麻素类显著不同；该类化合物已成为新型且具有药理学吸引力的抗真菌化合物类别。本综述整合当前对先天免疫细胞抗真菌机制的理解与异常大麻素类的新兴药理学，审视Abn-CBDs的直接抗真菌与免疫调节特性，并批判性讨论先天免疫、异常大麻素类与念珠菌强大逃逸机制之间的三方博弈。

1 引言（INTRODUCTION）
念珠菌属（Candida）可定植于健康个体口腔、胃肠道和泌尿生殖道等黏膜表面，其中白念珠菌（Candida albicans）最具临床意义，具有酵母、假菌丝和菌丝可逆转换的多态性，菌丝形态与组织侵袭、免疫逃逸和疾病进展密切相关。免疫失衡、广谱抗生素使用、中心静脉导管、大手术、化疗及免疫抑制治疗可促发侵袭性感染；侵袭性念珠菌病死亡率可达30%–40%。宿主防御主要依赖先天免疫及Th1/Th17适应性反应，上皮细胞为第一道防线。Abn-CBDs为非精神活性合成脂质，不依赖CB₁/CB₂受体，可能避免经典大麻素的免疫抑制负担，成为先天免疫的治疗盟友。本文从先天免疫细胞杀伤机制、Abn-CBDs抗真菌特性及念珠菌反制逃逸三方面展开。

1.1 宿主–病原体相互作用（Host–pathogen interactions）
真菌细胞壁主要由β-葡聚糖、几丁质和甘露蛋白构成，既维持稳态又通过暴露免疫刺激或抑制配体调节免疫识别。白念珠菌表达黏附素、侵袭素及分泌型水解酶（如天冬氨酰蛋白酶、磷脂酶），并分泌念珠菌素（candidalysin）促进上皮损伤。宿主防御细胞通过模式识别受体（PRRs），尤其Dectin-1/2及Toll样受体TLR2/TLR4识别真菌细胞壁成分。Th17通路对黏膜防御重要；Th1细胞通过干扰素介导的吞噬细胞激活促进清除，Th17细胞产生IL-17和IL-22增强中性粒细胞招募；调节性T细胞和体液免疫起情境依赖性平衡作用。

2 先天免疫系统对抗念珠菌（THE INNATE IMMUNE SYSTEM AGAINST CANDIDA）
2.1 中性粒细胞（Neutrophils）
中性粒细胞在真菌侵袭后数小时内被快速招募，耗竭中性粒细胞可增加系统性和阴道念珠菌感染易感性。组织驻留细胞识别病原体相关分子模式（PAMPs）后分泌IL-6、IL-1β和CXCL8（IL-8），上调P-selectin、E-selectin和ICAM-1等黏附分子，介导中性粒细胞滚动、黏附和跨内皮迁移。中性粒细胞通过Dectin-1、TLR2和TLR4识别β-1,3-葡聚糖、甘露蛋白和磷脂甘露聚糖，经吞噬、氧化爆发、中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）及促炎细胞因子释放清除真菌。吞噬体与含组织蛋白酶G、中性粒细胞弹性蛋白酶和α-防御素的颗粒融合；NADPH氧化酶（NOX2）产生超氧化物，经超氧化物歧化酶和髓过氧化物酶（MPO）转化为H₂O₂和HOCl。菌丝可逃避吞噬但诱导NETs，NETs通过MPO、弹性蛋白酶和防御素捕获杀伤菌丝；NETs还可破坏细胞壁结构、暴露β-葡聚糖。其局限包括针对菌丝的受挫吞噬（frustrated phagocytosis）、脱颗粒导致组织损伤；白念珠菌则通过乙醛酸循环、超氧化物歧化酶、黄素血红蛋白Yhb1介导NO解毒及念珠菌素进行反制。

2.2 巨噬细胞（Macrophages）
组织驻留巨噬细胞是黏膜和深部组织的前哨细胞，寿命较长，可维持持续抗真菌监视。其通过Dectin-1、TLR2、TLR4和甘露糖受体CD206识别白念珠菌并启动吞噬，依赖NOX2和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）杀伤，并产生IL-1β、IL-6、IL-12和TNFα，协调中性粒细胞招募及Th1/Th17极化。活性氮（RNS）中NO及其与超氧化物反应形成的过氧亚硝酸盐（ONOO^?）具杀菌活性。小鼠巨噬细胞经IFN-γ和LPS激活后产生较多NO，人巨噬细胞在等效刺激下NO水平较低。其限制包括白念珠菌在吞噬体内形成菌丝并突破吞噬体膜，以及念珠菌素触发NLRP3炎症小体依赖的caspase-1激活和细胞裂解，促进播散。

2.3 NK细胞（NK cells）
NK细胞协调直接抗真菌反应并激活其他先天免疫细胞。IL-17受体（IL-17R）信号许可NK细胞产生粒细胞–巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），增强中性粒细胞存活、活化和杀菌，形成IL-17R–NK–GM-CSF轴。激活受体NKp46可直接识别真菌菌丝；白念珠菌Als6可结合抑制性受体TIGIT，抑制NK细胞毒性和细胞因子产生，促进真菌持续存在；阻断TIGIT可增强NK细胞活化、真菌清除和宿主生存。

2.4 嗜酸性粒细胞（Eosinophils）
嗜酸性粒细胞经典参与2型免疫，但证据支持其在抗念珠菌防御中发挥作用；ΔdblGATA小鼠或抗IL-5耗竭嗜酸性粒细胞可增加系统性念珠菌病真菌负荷、降低IFN-γ和生存。其分布于胃肠道、呼吸道上皮和泌尿生殖道黏膜，经CCL11/CCL24/CCL26–CCR3轴招募。其通过TLR2、TLR4、Dectin-1和补体受体识别白念珠菌，CD48可识别Als6并介导吞噬杀伤。嗜酸性粒细胞颗粒阳离子蛋白包括主要碱性蛋白（MBP）、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）、嗜酸性粒细胞源性神经毒素（EDN）和嗜酸性粒细胞过氧化物酶（EPX）；MBP具直接杀菌作用，RNase3/ECP亦具抗白念珠菌特性。其可释放由线粒体DNA和颗粒蛋白构成的嗜酸性粒细胞胞外诱捕网（EETs），即EETosis，针对酵母和菌丝。念珠菌素可诱导嗜酸性粒细胞脱颗粒和细胞死亡。

2.5 肥大细胞（Mast cells）
肥大细胞为长寿命组织驻留细胞，分布于皮肤、胃肠道固有层和呼吸道黏膜，富含组胺、类胰蛋白酶/糜蛋白酶、蛋白聚糖和TNFα。其通过Dectin-1/Syk/NF-κB轴识别β-葡聚糖，TLR2/TLR4识别脂蛋白并产生NO；酵母和菌丝均可诱导脱颗粒和细胞因子产生。肥大细胞可吞噬调理化白念珠菌但不能直接杀灭，主要限制真菌以待中性粒细胞杀伤。念珠菌素可成孔使Ca²⁺内流，激活MAPK（ERK1/ERK2、p38），诱导脱颗粒和细胞因子合成，并与Dectin-1介导的β-葡聚糖识别协同放大活化。肥大细胞反应呈三相：早期释放β-氨基己糖苷酶和类胰蛋白酶降低真菌活力；中期CXCL8驱动中性粒细胞招募；晚期产生IL-1ra和IL-16调节炎症。肥大细胞经CXCL1促进肾脏中性粒细胞招募，缺肥大细胞可降低感染晚期生存；CD300a为潜在抑制性逃逸受体；肥大细胞胞外诱捕网（MCETs）以类胰蛋白酶装饰，可物理限制菌丝并供中性粒细胞NETs杀伤。

2.6 抗真菌治疗与白念珠菌生物膜挑战（Antifungal therapies and the challenge of C. albicans biofilms）
现有抗真菌治疗主要包括唑类、多烯类和棘白菌素。唑类抑制羊毛甾醇14α-脱甲基酶，多烯类结合麦角固醇形成膜孔并致K⁺丢失，棘白菌素抑制β-1,3-葡聚糖合成酶。上述药物对酵母型白念珠菌通常有效，但对生物膜相关感染疗效显著降低；唑类耐药机制包括外排泵过表达、麦角固醇合成改变和靶酶突变。世界卫生组织（WHO）真菌优先病原体清单将白念珠菌列为四种关键病原体之一，亟需新靶点及宿主导向、免疫调节策略。

3 大麻素（CANNABINOIDS）
大麻素为生物活性物质，主要存在于大麻（Cannabis sativa）中，结构上以橄榄醇核心和异戊烯基为特征，橄榄醇核心与抗菌活性相关，异戊烯基调节脂质亲和力。大麻素分为内源性大麻素（endocannabinoids）、植物大麻素（phytocannabinoids）和合成大麻素（synthetic cannabinoids）。AEA和2-AG为研究最多的内源性大麻素；植物大麻素包括CBD、CBC、CBG、Δ⁹-THC和CBN。Abn-CBDs为CBD区域异构体，最初为CBD合成副产物，现为明确合成大麻素类别；abnCBD和O-1602为代表。CB₁和CB₂为主要大麻素受体；CBD和Abn-CBDs可作用于GPR18、GPR55、TRPV1/TRPA1/TRPM8及PPARγ等非CB₁/CB₂靶点。大麻素具镇痛、免疫抑制、抗炎、抗过敏、神经保护等潜力；五种主要大麻素对包括MRSA在内细菌具抗菌活性。Abn-CBDs可降低血压、减少胰岛凋亡炎症氧化应激、促进伤口愈合；O-1602可诱导结肠癌细胞凋亡并减少中性粒细胞招募。

3.1 内源性大麻素的抗念珠菌活性（Anti-candidal activities of endocannabinoids）
AEA、2-AG和ARA-S可抑制白念珠菌浮游酵母生长；AEA和ARA-S在高浓度（250 μg/ml）抑制酵母–菌丝转化，AEA还抑制黏附。AEA下调HWP1、ALS3、ZAP1和HGC1并上调NRG1；2-AG延迟对数期生长，但不变酵母–菌丝转化和黏附。

3.2 植物大麻素的抗念珠菌活性（Anti-candidal activities of Phytocannabinoids）
3.2.1 大麻二酚（CBD）
CBD对多种念珠菌酵母型无强抗真菌活性，高浓度下对白念珠菌生长抑制约60%，低于最小抑菌浓度（MIC）80%–90%抑制标准；但可抑制酵母–菌丝转化和已形成生物膜。其机制包括插入真菌膜、破坏脂质双层的疏水相互作用、增加通透性并致细胞裂解；还可抑制ECE1、HWP1和ALS3等菌丝特异基因，并抑制ALS1、ALS3和HWP1等黏附素基因，减少生物膜形成。
3.2.2 大麻萜酚（CBG）
CBG在所述研究中未显示对白念珠菌酵母生长及酵母–菌丝转化的抗真菌活性。
3.2.3 大麻色烯（CBC）和大麻酚（CBN）
早期研究记录CBC和CBN抗白念珠菌活性，但证据基础较CBD有限；后续体外和体内研究未显示抗真菌活性。
3.2.4 Δ⁹-四氢大麻酚（THC）
雾化THC暴露可增加白念珠菌生长、代谢活性和生物膜形成；此现象与植物大麻素体外抗真菌特性形成悖论，可能反映THC对肺先天免疫的抑制超过局部直接抗真菌作用。

3.3 Abn-CBDs的抗念珠菌活性（Anti-candidal activities of Abn-CBDs）
abnCBD对白念珠菌ATCC最敏感，其次为近平滑念珠菌、热带念珠菌和光滑念珠菌；耳念珠菌（Candida auris）对高浓度abnCBD仍耐药。构效关系显示，改变烷基侧链可保留抗真菌活性，改变酚侧链则丧失活性。abnCBD增加念珠菌膜通透性，并通过转录下调HGC1和ZAP1抑制酵母–菌丝转化；小鼠念珠菌病模型中局部给药较全身给药清除真菌更有效，可能与局部药物利用度较高有关。

4 念珠菌逃逸先天免疫与Abn-CBD介导的杀伤（CANDIDA EVASION OF INNATE IMMUNITY AND ABN-CBD-MEDIATED KILLING）
4.1 对先天细胞免疫的反制（Countermeasures against innate cellular immunity）
念珠菌素可在中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞作用部位成孔，引起Ca²⁺内流、MAPK激活和裂解性死亡，削弱杀伤能力；肥大细胞吞噬后胞内菌丝生长可致细胞破裂和颗粒内容物失调释放。细胞壁重塑可增加甘露蛋白屏蔽和β-葡聚糖掩蔽，降低Dectin-1识别；生物膜多糖基质限制中性粒细胞穿透、静电螯合抗菌蛋白并抑制NETs形成。
4.2 Abn-CBD特异性耐药机制（Abn-CBD-specific resistance mechanisms）
念珠菌对Abn-CBDs的特异性反制尚待表征；可能机制包括细胞壁完整性通路（PKC/Mkc1）激活、上调β-葡聚糖和几丁质合成，以及生物膜基质通过疏水作用螯合亲脂性Abn-CBDs；但abnCBD体外可根除已形成生物膜，提示可克服部分基质螯合。耳念珠菌对Abn-CBD衍生物普遍耐药，可能与其麦角固醇含量、葡聚糖/几丁质比例及高度疏水细胞表面有关；鉴定其结构基础是紧迫的药物化学挑战。

5 潜在相互作用：Abn-CBDs作为先天免疫盟友（POTENTIAL INTERACTIONS: ABNCBDS AS ALLIES OF INNATE IMMUNITY）
Abn-CBDs抑制念珠菌毒力基因（如ECE1、ALS1、ALS3、HWP1及生物膜调节因子）后，理论上可使真菌更易被中性粒细胞和巨噬细胞吞噬、减少对免疫效应细胞的裂解，并通过生物膜破坏暴露真菌于NETs杀伤。abnCBD可刺激肥大细胞脱颗粒和细胞因子释放，可能增强肥大细胞启动的中性粒细胞招募。

6 未来研究重点与治疗开发（FUTURE RESEARCH PRIORITIES AND THERAPEUTIC DEVELOPMENT）
未来需优化Abn-CBD骨架以覆盖耳念珠菌等难治菌种，同时维持abnCBD有利药理特征；通过转录组、蛋白组和遗传学系统表征膜破坏、毒力基因抑制和生物膜根除机制；直接评估Abn-CBD衍生物在念珠菌感染情境下对中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞的免疫调节作用；并开展生物利用度、组织分布、代谢稳定性和制剂等药代动力学研究。

7 结论（CONCLUSIONS）
抗念珠菌感染涉及先天免疫细胞效应、异常大麻素类和念珠菌致病逃逸 arsenal 的三方博弈。免疫正常宿主中，肥大细胞–中性粒细胞轴、巨噬细胞促炎协调和嗜酸性粒细胞黏膜防御可控制念珠菌；免疫抑制宿主中，中性粒细胞依赖防御崩溃导致侵袭性感染。Abn-CBDs不依赖CB₁/CB₂，避免经典大麻素免疫抑制负担，是先天免疫的天然盟友；其不能抑制耳念珠菌是最重要未解挑战。对敏感念珠菌，完整先天免疫与优化Abn-CBD治疗联用最具前景。

7.1 靶点与配体命名（Nomenclature of targets and ligands）
本文关键蛋白靶点和配体链接至指南数据库，并永久归档于《Concise Guide to PHARMACOLOGY 2025/2026》。